改良的紅細胞可以防止有害的免疫反應

日期：2023-11-20 11:36:00

根據美國自身免疫相關疾病協會的數據，已經確認了大約80-100種不同的自身免疫疾病，而至少還有40種其他疾病被懷疑具有自身免疫基礎。這些疾病總共影響著全球超過2.5億人，并且還有更多人患有慢性炎癥性疾病。此外，自身免疫疾病的發病率正以令人擔憂的速度增長。總之，自身免疫疾病正逐漸成為一種健康負擔。

一些最常見的自身免疫疾病包括格雷夫斯病、哈希莫托甲狀腺炎、全身性紅斑狼瘡（SLE或狼瘡）、1型糖尿病（T1D）、多發性硬化癥（MS）、類風濕性關節炎（RA）和炎癥性腸病（IBD）。這些疾病是慢性的，有時甚至可能危及生命。有必要提高對這些疾病的認識。

1. 什么是自身免疫性疾病？

正如其名稱所示，自身免疫疾病是與我們的免疫系統有關的一種疾病。

我們的免疫系統是一個由許多生物組成和過程構成的系統，用于保護我們免受疾病的侵害。我們生活環境中以及我們自身都存在著大量微生物。其中一些微生物具有使我們生病的能力。通常情況下，我們的免疫系統的功能是感知并對抗這些外來入侵者，以保持我們的健康。

然而，我們的免疫系統可能會錯誤地攻擊身體的自身組織。由此產生的炎癥和組織損傷可以導致從輕微到嚴重的癥狀，甚至導致死亡。自身免疫疾病可以影響我們身體的幾乎任何部位，如皮膚、關節、腸道、甲狀腺、眼睛、脊髓和大腦。癥狀可能因缺陷免疫反應的類型和位置而有所不同。盡管不同自身免疫疾病的癥狀各不相同，但通常會有一些共同點，如疲勞、頭暈、肌肉疼痛、腫脹和紅腫，以及低燒。

簡而言之，自身免疫疾病是免疫系統的功能失調，導致身體攻擊自身組織。

2. 是什么導致了自身免疫性疾病？

自身免疫疾病的確切原因尚未完全理解。在許多情況下，醫生不知道為什么患者的免疫系統出現問題。但關于是什么導致或增加了這些疾病的風險，存在許多理論和假設。

首先，發展自身免疫疾病的風險在男女之間不同。流行病學研究表明，在80多種自身免疫疾病中，總體估計患病率為4.5%，男性為2.7%，女性為6.4% ^[1]。這意味著基本上，女性比男性更容易患自身免疫疾病。有許多可能的方式來解釋這種女性優勢。原因可能包括荷爾蒙、遺傳差異、行為、環境和其他未知因素。

其次，明顯的是遺傳因素影響了自身免疫疾病的發病率。例如，一些家庭比其他家庭更容易受到自身免疫疾病的影響。但并非所有家庭成員都患同一種疾病。他們繼承了患自身免疫疾病的易感性。此外，科學家已經確定了一些自身免疫疾病的風險基因候選者。例如，攜帶某些HLA-DQA1、HLA-DQB1和HLA-DRB1基因的人似乎更容易患1型糖尿病 ^[2]。

第三，環境因素可能影響自身免疫疾病的發病率。這些環境因素包括感染、職業暴露和一般暴露。例如，腸道病毒感染與1型糖尿病相關 ^[3]；全身性硬皮病與職業暴露于二氧化硅粉塵或溶劑有關 ^[4]；紅斑狼瘡抗體（抗Sm和抗RNP）已檢測到植入硅膠假體的患者中，這些抗體在移除假體后消失。

第四，飲食可能也很重要。高脂肪、高糖和含大量加工食品的飲食被認為會增加自身免疫疾病的風險。但目前缺乏強有力的證據來支持這一假設。

第五，過于清潔的環境可能也是問題的一部分。由于疫苗和消毒劑的使用，現在的孩子與過去相比接觸到細菌的機會要少得多。這可能會導致免疫系統對無害物質產生過度反應。

3. 如何治療自身免疫性疾病？

目前，尚無已知的自身免疫性疾病治愈方法，但有許多種類的藥物可用于治療。您接受的治療類型取決于疾病的種類和階段、疾病的嚴重程度和具體癥狀。治療的主要目標是改善癥狀、最小化組織損傷并保持器官功能。常用的藥物包括免疫抑制劑、抗炎藥物以及替代內臟器官功能的治療。

免疫抑制劑是一類減弱免疫系統功能的藥物，可以分為幾種不同的類別，如糖皮質激素、鈣調神經酶抑制劑、mTOR抑制劑、IMDH抑制劑、生物制劑和單克隆抗體。

不同類別的免疫抑制劑通過抑制免疫系統的不同部分來發揮作用。大多數免疫抑制劑的目標是T細胞，因為這些細胞在細胞介導的免疫反應中起關鍵作用。

免疫抑制劑對于自身免疫性疾病的治療至關重要，但其中許多藥物都伴隨著輕微到嚴重的副作用。當免疫抑制劑減弱免疫系統的功能時，它不僅抑制了觸發疾病的異常免疫反應，還抑制了對抗病原體的保護性免疫反應。因此，使用免疫抑制劑治療可能會增加患者感染的風險。免疫抑制劑的其他副作用可能包括食欲不振、嘔吐、腹瀉、高血壓、體重增加等。

非甾體抗炎藥物（NSAIDS）和糖皮質激素抗炎藥物也用于治療自身免疫性疾病。這些藥物有助于減輕炎癥及相關的疼痛、腫脹和發熱。

在一些自身免疫疾病中，人體不再產生身體正常運作所需的特定物質，例如糖尿病中的胰島素和自身免疫性甲狀腺疾病中的甲狀腺素。對于這些疾病，替代胰島素或甲狀腺素是一種關鍵的治療策略。

此外，在極端情況下，患有自身免疫性疾病的患者可能需要接受手術。

4. 關于自身免疫性疾病治療的最新研究發現是什么？

腫瘤標志物廣泛用于實驗室測試，盡管其中一些符合設定標準，而一些則不符合。在這里，我們盡可能完整地列出了常見的腫瘤標志物（表1）。

不斷有關于自身免疫性疾病的新治療方法正在研究中。

在一項發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的新研究中，來自麻省理工學院（MIT）的白頭研究所的研究人員報告了一種新的方法，用于預防和減輕兩種常見的自身免疫性疾病，即1型糖尿病和多發性硬化癥 ^[5]。

在他們的研究中，研究人員通過基因工程改造紅細胞，使其攜帶導致自身免疫性疾病中異常免疫反應的疾病引發抗原——來自引起自身免疫疾病中異常免疫反應的細胞的蛋白質片段。當這些經過改造的紅細胞注射到小鼠模型中時，它們教導小鼠免疫系統忽略這些抗原，從而預防了有害的免疫反應和癥狀。

這項新研究的目標是規避非特異性免疫抑制引起的副作用。為了實現這一目標，研究人員著手探索另一種稱為耐受誘導的方法。

耐受誘導已經被視為控制自身免疫性疾病的一種潛在方法。在這種方法中，身體被訓練將治療產品視為身體的正常部分，而不對其產生反應。然而，仍然存在許多問題需要解決。例如，在治療產品到達目標部位之前，它可能會被身體降解。

當前的研究使用紅細胞來傳遞抗原。研究人員從小鼠中收集血液，并改造紅細胞以攜帶觸發有害免疫反應的抗原。然后，經過改造的紅細胞被輸血回1型糖尿病和多發性硬化癥的小鼠模型體內。結果顯示，經過改造的紅細胞治療顯著減輕了疾病癥狀。

這種方法利用了體內紅細胞清除途徑。由于紅細胞被處理時，免疫系統確定它們是"自身"，因此攜帶的抗原也被視為"自身"而被耐受。

研究論文的第一作者，MIT的學生Novalia Pishesha解釋說，"基本上，我們正在劫持紅細胞的清除途徑，使外來抗原偽裝成紅細胞自身，從而在過程中被耐受。"

總之，該研究在小鼠中展示了攜帶抗原的紅細胞在治療1型糖尿病和多發性硬化癥方面的有效性。研究人員總結道："攜帶抗原的紅細胞可能為治療自身免疫性疾病提供一種簡單的方法，而不損害全身免疫力。"

該研究的合作主要作者之一、MIT教授Harvey Lodish指出，"這是自身免疫性疾病治療方法發展中的一個非常有前景的步驟。"

但該研究的發現是在小鼠中進行的，它們是否適用于人類仍然未知。盡管如此，該研究為開發自身免疫性疾病治療藥物提供了新的途徑。

參考文獻：

[1] Scott M.Hayter et al, Updated assessment of the prevalence, spectrum and case definition of autoimmune disease, Autoimmunity Reviews (2012).

[2] Xinli Hu et al, Additive and interaction effects at three amino acid positions in HLA-DQ and HLA-DR molecules drive type 1 diabetes risk, Nature Genetics (2015).

[3] L. C. Stene et al, Immunology in the clinic review series; focus on type 1 diabetes and viruses: the enterovirus link to type 1 diabetes: critical review of human studies, Clinical and experimental immunology (2011).

[4] E Diot et al, Systemic sclerosis and occupational risk factors: a case–control study, Occupational & Environmental Medicine (2002).

[5] Novalia Pishesha et al, Engineered erythrocytes covalently linked to antigenic peptides can protect against autoimmune disease, PNAS (2017).