新一代ADC藥代（PK）分析助力產品-抗DXD抗體火熱上市！
日期：2023-11-16 16:13:52
藥代動力學（PK）測定是藥物學中的一個重要概念。通過進行PK測定，研究人員可以獲得藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄等數據。因此，藥代動力學研究是了解藥物在循環中的行為以及代謝后形成的最終形式的重要途徑。作為近年來風頭正勁的抗體偶聯藥物（ADC），藥代動力學研究結果是其臨床試驗設計的重要參考！今年ADC毫無疑問延續了其「勢如破竹」的態勢，新一代DXD ADC藥物全新升級，成為新型抗腫瘤藥物的突破！
DXD-新一代ADC最具前景的有效荷載
甲磺酸鹽Exatecan（DXD）是一種針對DNA拓撲異構酶I的抑制劑，屬于喜樹堿（CPT）類化合物。DNA拓撲異構酶?抑制劑是目前最具前景的ADC有效荷載，通過裂解單鏈DNA、抑制拓撲異構酶修復機制，使得DNA損傷，細胞凋亡。新一代DXD-ADC藥物使用DXD作為藥物載體（payload），它在血液中的半衰期短，有助于減少毒副作用的產生，且具有強大的細胞膜滲透能力，產生旁觀者效應，可殺滅臨近的腫瘤細胞，半衰期縮短。基于全新的DXd ADC技術，目前已有多款新藥臨床在研：DXd ADC（TDxd/DS-8201/Enhertu）、Dato-DXd（DS-1062）、HER3-DXd（U3-1402/Patritumab deruxtecan）、DS-7300、DS-6000以及DS-3939，分別靶向HER2、Trop2、HER3、B7-H3、CDH6以及MUC1。
圖1. DXD-新一代ADC最具前景的有效荷載 [1]
ADC-藥代動力學（PK）
ADC的藥代動力學特征與普通的抗體藥物有相似之處，但同時也受到其結合的藥物特性的影響。由于ADC中結合了小分子藥物，這可能導致ADC的異質性增加。在評估ADC的藥代動力學特征時，研究人員常常使用多種不同的分析物，包括結合型抗體、總抗體、結合型效應分子、游離小分子毒素及其類似物。
● ADC藥物對抗體在體內的濃度的影響
藥物與抗體的結合可能會影響抗體在體內的分布、代謝和清除速率，進而影響藥物的作用效果和安全性。研究發現，與小分子毒素結合后抗體的清除速率會增加，且ADC藥物中的DAR（Drug Antibody Ratio，藥物與抗體的比例）值越高，ADC藥物清除的速率就越快。這說明藥物偶聯會加速抗體的清除過程，而高比例的藥物結合可能會進一步加速這一過程，這種作用機制是ADC藥物在腫瘤治療中的關鍵特征之一。
● ADC藥物濃度降低的清除途徑：
1. 抗體部分通過酶降解等方式解體：ADC藥物中的抗體部分可能會在體內經過代謝途徑被酶降解，導致ADC藥物整體濃度減少。
2. 分子毒素從抗體上完全解離（即DAR（Drug Antibody Ratio）變為0）：這意味著毒性分子與抗體分離，失去了與抗體結合的能力。
圖2. ADC藥物降解途徑 [2]
● ADC藥物在體內的損失率的評估
藥物損失率是指ADC（抗體藥物偶聯物）中藥物有效成分（payload）的損失率。在ADC中，藥物有效成分通常是通過與抗體共價結合來實現靶向遞送。藥物損失可能會降低藥物的靶向性和療效，甚至產生不良反應。因此，對ADC藥物在體內的損失率進行評估是研發和評估臨床前ADC藥物安全性和療效的重要一環。
結合抗體PK與總抗PK的差異性大，說明ADC中藥物在體內的丟失或降解速率的變化大。抗體的濃度變化速率與ADC藥物的清除速率的差異間接反映了ADC藥物在血液中的穩定性，因為它影響了藥物在體內的停留時間和效果。
ADC藥物的清除速率往往比總抗濃度高。藥物分解和ADC自身的清除兩個過程一起導致了ADC中藥物濃度下降，而總抗濃度僅受ADC和未與藥物結合的抗體的清除速度影響。如果總抗體的消失速度較快而ADC藥物的清除速率較低，這可能意味著藥物在體內的釋放速率較慢。可能的機制包括藥物與抗體結合過于牢固，或者藥物分子釋放機制存在障礙。
圖3. ELISA測定總抗和偶聯抗體 [3]
為鼎力協助科研和藥企人員針對DXD-ADC的藥代動力學分析，華美CUSABIO推出PK研究工具DXD Monoclonal Antibody，具有高特異性、高穩定性、高靈敏度，能夠有效測定DXD的穩定性和釋放效率，可用于ADC藥物的血漿/血清動力學分析、藥物結合親和力的測定、DAR值分析以及ADC藥物的療效評估等。這將加快DXD-ADC藥物研發過程，通過評估DXD-ADC的藥代動力學特性，為其臨床前應用和劑量優化提供依據。
華美CUSABIO: DXD Monoclonal Antibody
● DXD Monoclonal Antibody Code: CSB-MA996977I2m
The purity of the protein is greater than 90%.
Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized ADC-DXD(1) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC50 is 2.298 to 3.054 ng/mL.
Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized ADC-DXD(2) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC50 is 2.566 to 3.233 ng/mL.
Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized T-DXd(DS-8201) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC50 is 2.529 to 3.340 ng/mL.
● DXD Monoclonal Antibody Code: CSB-MA996977I1m
The purity of the protein is greater than 90%.
Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized ADC-DXD(1) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC50 is 1.840 to 2.253 ng/mL.
Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized ADC-DXD(2) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC50 is 2.365 to 2.835 ng/mL.
Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized T-DXd(DS-8201) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC50 is 2.225 to 2.851 ng/mL.
參考文獻：
[1] https://xueqiu.com/8965749698/192610616
[2] Kamath, Amrita V., and Suhasini Iyer. "Preclinical pharmacokinetic considerations for the development of antibody drug conjugates." Pharmaceutical research 32 (2015): 3470-3479.
[3] Lin K, Tibbitts J, Shen B Q. Pharmacokinetics and ADME characterizations of antibody–drug conjugates[J]. Antibody-Drug Conjugates, 2013: 117-131.
