CNR1（CB1）：內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)ECS經(jīng)典受體，為糖脂代謝和腫瘤注入全新研究?jī)r(jià)值！
日期：2023-09-08 11:43:55
最近，丹麥諾和諾德（Novo Nordisk）宣布計(jì)劃以高達(dá)10.75億美元的價(jià)格收購(gòu)加拿大生物技術(shù)公司Inversago Pharma，以獲取其基于CB1受體（CB1R）的創(chuàng)新療法INV-202。這項(xiàng)收購(gòu)將進(jìn)一步強(qiáng)化Novo Nordisk在減重領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局，該公司已擁有了一款強(qiáng)勁的靶向GLP-1R的減重藥物Wegovy。INV-202是一種口服CB1R拮抗劑，可以阻斷CB1R的活化，從而減少食欲、降低體重、改善血糖和血脂等。
更加令人振奮的是，多款針對(duì)CNR1（CB1R/CB1）的藥物在腫瘤治療方面也逐漸顯現(xiàn)出潛力。例如，Rimonabant正處于II期臨床試驗(yàn)中，用于治療晚期胃癌，同時(shí)AM251也正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，以應(yīng)用于晚期乳腺癌治療。因此，CB1R作為經(jīng)典大麻素受體，越來(lái)越多的制藥公司對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)表現(xiàn)出濃厚興趣，以探索其在治療腫瘤和其他代謝疾病方面的潛力！
1. 什么是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)ECS?
內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（Endocannabinoid system，ECS）是最重要的能夠維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的生理系統(tǒng)之一，也是重要的脂質(zhì)代謝平衡調(diào)控因子。ECS主要包括內(nèi)源性大麻素（AEA、2-AG）及其衍生物，大麻素受體（CNR1、CNR2）及非經(jīng)典大麻素受體（eg. PPAR、GPR55），各種代謝酶組成（eg. FAAH、MAGL）。ECS成員廣泛分布在全身各種組織，如大腦，免疫細(xì)胞，結(jié)締組織等。ECS與神經(jīng)作用、炎癥發(fā)生、纖維化、疼痛調(diào)節(jié)等一系列病理生理過(guò)程密切相關(guān)，參與調(diào)控能量代謝，控制胰島素分泌，維持血脂水平及性激素調(diào)控等。近期針對(duì)ECS的研究主要圍繞它在能量平衡、自體免疫和抗腫瘤中發(fā)揮的作用，其中，大麻素受體CNRl的抗腫瘤作用是最近研究的熱點(diǎn) [1-2]。
2. 什么是大麻素Ⅰ型受體基因（CNR1）？
2.1 CNR1的結(jié)構(gòu)
大麻素Ⅰ型受體（Cannabinoid receptor 1，CB1R或CB1、CNR1）作為內(nèi)源性大麻素信號(hào)系統(tǒng)最經(jīng)典的受體之一，是一種Ｇ蛋白耦聯(lián)的膜受體。CNRl基因位于6q14-q15染色體，包含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，編碼的蛋白CB1R由473個(gè)氨基酸組成，N端117位氨基酸形成胞外區(qū)，C端401-473位氨基酸構(gòu)成胞內(nèi)區(qū)，中間有七次跨膜（圖1） [3]。胞外區(qū)還含有七次跨膜形成的三個(gè)親水性結(jié)構(gòu)域：e1、e2及e3，其中e2被認(rèn)為是與大麻類(lèi)物質(zhì)結(jié)合的功能域。大麻素類(lèi)物質(zhì)作用于CNR1后，會(huì)激活多重細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮各種生理和病理功能 [4]。
2.2 CNR1的表達(dá)和功能
CNR1被克隆和鑒定的最初，一直被認(rèn)為其僅在腦中表達(dá)。但是大量的后續(xù)研究揭示，其不僅在腦中表達(dá)，同樣在外周的細(xì)胞和組織中也表達(dá)，比如肺、肝臟、腎、消化道、脂肪組織和骨骼肌 [5-6]。CNR1通過(guò)大麻素及其衍生物刺激或結(jié)合，激活胞內(nèi)信號(hào)，介導(dǎo)ECS發(fā)揮廣泛而復(fù)雜的生物學(xué)作用。例如，CNR1對(duì)記憶、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、情緒等有重要的調(diào)節(jié)作用；CNR1對(duì)腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)中的第二信使AMP水平進(jìn)行調(diào)控，從而影響細(xì)胞功能、物質(zhì)代謝、免疫功能和基因表達(dá)等；CNR1還通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)調(diào)整鈣離子水平，鈣離子在細(xì)胞功能中具有關(guān)鍵作用，包括影響信號(hào)傳導(dǎo)、腫瘤發(fā)展以及細(xì)胞自噬等 [7-8]。近年來(lái)，這一系列的發(fā)現(xiàn)為CNRl這一發(fā)現(xiàn)已逾30年的經(jīng)典蛋白注入全新的研究?jī)r(jià)值！
圖1. CNR1的結(jié)構(gòu) [3]
3. CNR1相關(guān)的信號(hào)通路
3.1 CNR1抑制G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)機(jī)制
目前，CNR1（CB1R）作為抑制性G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制已經(jīng)得到相對(duì)清晰的研究。大麻素受體作用機(jī)制主要通過(guò)調(diào)控G蛋白介導(dǎo)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生、鈣離子通道、絲裂原活化蛋白激酶MAPKs的活性等相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路（圖2） [9]。以內(nèi)源性大麻素（Endocannabinoid，EC）的激活作用為例進(jìn)行說(shuō)明。
在腦內(nèi)，EC作為一種逆向性神經(jīng)遞質(zhì)，從突觸后神經(jīng)元釋放，并作用于突觸前膜，從而引發(fā)CB1R產(chǎn)生一系列效應(yīng)。CB1R被激活后，通過(guò)Gi/o蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。此外，CB1R還通過(guò)調(diào)節(jié)離子通道的活性，促進(jìn)鉀離子（K+）外流，降低細(xì)胞內(nèi)鉀離子（Ca2+）水平，并抑制L、N、P/Q型電壓依賴性Ca2+通道的活性，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，進(jìn)而減少突觸前膜神經(jīng)元內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 [9]。
該過(guò)程還導(dǎo)致CB1R被磷酸化并激活絲裂原激活蛋白激酶，磷酸化的CB1R與β-arrestin分子緊密聯(lián)系，參與調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)。此外，在特定環(huán)境中，CB1R還能通過(guò)Gs蛋白信號(hào)途徑激活腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。再者，CB1R還能通過(guò)Gq蛋白信號(hào)途徑激活Gq偶聯(lián)的胞內(nèi)鈣離子通道，這種效應(yīng)具有細(xì)胞選擇性。CB1R介導(dǎo)的藥理效應(yīng)在不同組織中存在差異，可能是因?yàn)镃B1R能夠與其他受體形成寡聚體/二聚體結(jié)構(gòu) [9-10]。
圖2. CNR1抑制G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)機(jī)制 [9]
3.2 CNR1協(xié)同大麻素系統(tǒng)的抗腫瘤機(jī)制
大麻素系統(tǒng)在抗癌作用上機(jī)制十分復(fù)雜。一般認(rèn)為，大麻素通過(guò)與細(xì)胞膜上的受體CNRl（CB1）或CNR2（CB2）結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺合成增加，從而激活ERK通路、p38MAPK、PI3K/PKB信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡 [11]。此外，大麻素與受體結(jié)合后還能通過(guò)ERK和PI3K/PKB信號(hào)通路激活P27/KIP1、Cyclins、Cdks信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞增值 [12]。另外，大麻素與受體CNRl或CNR2結(jié)合抑制AKT/PKB磷酸化以及MMP-2、MMP-9的分泌，從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移 [13-14]。
圖3. CNR1協(xié)同大麻素系統(tǒng)的抗腫瘤機(jī)制 [11]
4. CNRl在疾病中的作用
4.1 CNR1與腫瘤
CNR1（CB1R）在不同腫瘤中的作用廣泛而復(fù)雜。CNR1在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，包括前列腺癌 [15]、胰腺癌 [16]、霍奇金淋巴瘤 [17]、腎透明細(xì)胞癌 [18]和腎嗜酸細(xì)胞癌 [19]等，然而，在低分化肝細(xì)胞癌及結(jié)腸癌中表達(dá)下調(diào) [20-21]。在胰腺癌中，低表達(dá)CNR1的患者疼痛較輕，預(yù)后較好 [16]；在前列腺癌中，高表達(dá)CNR1與前列腺腫瘤惡性程度高及預(yù)后差相關(guān) [15]；但是，在肝癌中，高表達(dá)CNR1患者預(yù)后較好 [20]。因此，CNR1在不同腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用仍然需要深入探索。
CNR1還與腫瘤的生長(zhǎng)、血管發(fā)生和遷移有關(guān)，可發(fā)揮抗癌作用。目前所有圍繞內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)抑癌作用的研究都是利用大麻素類(lèi)似物—大麻素激動(dòng)劑來(lái)完成的。在人類(lèi)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移鼠模型中應(yīng)用大麻素受體激動(dòng)劑（JWH133和Win55, 212-2）可抑制原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，降低肺轉(zhuǎn)移病灶的大小和數(shù)量 [22-23]。在雄激素抵抗的PC-3前列腺癌細(xì)胞鼠模型中，在腫瘤周?chē)苯幼⑸銳WH015能明顯縮小腫瘤 [24]。大麻素可通過(guò)損害機(jī)體抗腫瘤免疫能力，促進(jìn)IL-4和IL-10等分泌，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展 [25]。在黑色素瘤和腎癌研究中，CNR1特異性抑制劑AM251可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡與G2/M周期阻滯 [26-27]。
4.2 CNR1與糖脂代謝相關(guān)疾病
CNR1（CB1R）過(guò)表達(dá)會(huì)影響許多疾病，例如肥胖、代謝綜合征、糖尿病、脂肪肝等 [28-32]。利莫那班（Rimonabant）是CNR1選擇性受體拮抗劑，通過(guò)減低中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體的活性，從而降低患者的食欲、進(jìn)食量、減少肝內(nèi)脂肪生成等。同時(shí)，Rimonabant可通過(guò)抑制外周組織（如骨骼肌、脂肪組織等）受體的過(guò)度表達(dá)，發(fā)揮著減肥作用，并且改善胰島素抵抗和脂肪組織的代謝。該抑制劑在臨床上已被廣泛用于減肥治療，可有效改善與肥胖癥相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素 [33-34]。
關(guān)于抑制CB1R后產(chǎn)生上述效應(yīng)的具體機(jī)制仍不清楚。有研究指出，CB1受體抑制劑可以改善胰島素抵抗，其機(jī)制可能是激活受體CB1R可使肝臟脂肪合成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-lc、乙酰輔酶A羧化酶-1和脂肪酸合成酶基因表達(dá)增高，引起小鼠肥胖 [35]。過(guò)高的脂肪酸水平會(huì)使胰島素刺激的葡萄糖攝取功能受損，導(dǎo)致血糖升高，慢性高血糖引起胰島B細(xì)胞功能的減退。總之，激動(dòng)CB1R可以增加體重，升高血脂，加重胰島素抵抗和使胰島B細(xì)胞功能減退，抑制CB1R可逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)，這為糖脂代謝相關(guān)疾病的治療提供了新的思路。
4.3 CNR1與其它疾病
此外，CNR1在情感障礙、抑郁癥、腸道疾病、銀屑病和疼痛方面的作用也受到了一些關(guān)注 [36-40]。一些研究發(fā)現(xiàn)，CNR1基因的變異或是抑郁癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其是在女性和年輕人中 [41]；CNR1還在調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動(dòng)、分泌、感覺(jué)和免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著重要的作用，這些方面都與腸易激綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān) [37]；銀屑病患者血清和皮損組織中CNR1和CNR2表達(dá)升高，且與患者病情嚴(yán)重程度有關(guān) [38]；此外，CNR1激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛和其他慢性非癌性疼痛有一定的鎮(zhèn)痛效果，但也有一些不良反應(yīng)，如精神障礙、惡心和嗜睡等 [39-40]。
5. CNR1的臨床藥物研究前景
目前，全球已經(jīng)上市了兩種基于CNR1的靶向藥物，用于治療肥胖、癌癥疼痛等多種疾病。特別值得一提的是，大麻二酚/四氫大麻酚（Cannabidiol/Dronabinol）藥物已獲得歐盟認(rèn)定為孤兒藥資格。目前，CNR1已有100多個(gè)臨床在研項(xiàng)目，這些CNR1相關(guān)藥物主要包括小分子化合物，單克隆抗體和診斷用放射藥物等。CNR1作為參與多種生理功能的大麻素受體，如情緒、食欲、脂質(zhì)代謝、認(rèn)知和疼痛等，其臨床研究領(lǐng)域涵蓋內(nèi)分泌、神經(jīng)、皮膚、代謝、腫瘤等多個(gè)領(lǐng)域。在這些領(lǐng)域，研究人員主要利用CNR1的拮抗劑、反向激動(dòng)劑、激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑來(lái)治療各種疾病，如肥胖、糖尿病、疼痛、焦慮、惡病質(zhì)、藥物中毒、腫瘤等。隨著對(duì)CNR1的深入了解和創(chuàng)新藥物的不斷開(kāi)發(fā)，CNR1已成為治療腫瘤和其他代謝疾病的重要靶點(diǎn)之一！
為鼎力協(xié)助科研和藥企人員針對(duì)CNR1在多種糖脂代謝相關(guān)疾病和腫瘤中的臨床應(yīng)用研究，CUSABIO推出CNR1活性蛋白（Code: CSB-MP005678HU），助力您在CNR1機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。
Cannabinoid receptor 1（CNR1）蛋白
● Recombinant Human Cannabinoid receptor 1(CNR1)-VLPs (Active)
The high specifity is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.
Immobilized Human CNR1 at 10 μg/ml can bind Anti-CNR1 recombinant antibody (CSB-RA005678MA01HU), the EC50 is 41.72-63.54 ng/mL.
Cannabinoid receptor 1（CNR1）抗體
CNR1 Recombinant Monoclonal Antibody (Code: CSB-RA005678MA01HU)
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