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CDCP1蛋白:一種致癌信號通路的關鍵樞紐,抗腫瘤藥物新興靶點!

日期:2023-08-25 09:22:05

最近,哈佛醫學院的研究者在Nature Communications發表了一篇題為“The blood proteome of imminent lung cancer diagnosis”的論文。采用高通量蛋白質組學方法,研究人員從吸煙者的血液樣本中篩選出與即將診斷為肺癌的風險相關的蛋白質,其中包括CEACAM5MUC-16IL6CXCL9CXCL13和CDCP1 [1]CDCP1是一種新型的腫瘤治療靶點,目前有多種針對它的藥物在開發中,主要針對實體瘤中高表達CDCP1的腫瘤細胞。這些藥物能夠抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲,同時保護正常細胞,特別是造血干細胞。因此,CDCP1作為一種重要的致癌信號通路的調節因子,具有巨大的藥物開發潛力,有望為腫瘤患者帶來新的治療方案。


1. 什么是CDCP1?

CUB結構域包含蛋白1(CUB-domain containing protein 1,CDCP1)是I類單次跨膜糖蛋白,也被稱CD318、SIMA135、gp140或TRASK。Scherlmostageerm等研究者首次于2001年使用代表性差異分析和cDNA芯片技術鑒定,報告了一種新的人類腫瘤相關基因CDCP1。全長CDCP1蛋白含有836個氨基酸,包含29個氨基酸的氨基端信號肽、細胞外結構域、跨膜結構域和胞質結構域。CDCP1胞外區有三個未知功能的CUB樣結構域,其最有可能參與細胞黏附或與細胞外基質相互作用。CDCP1可以被蛋白酶(如ADAM9)水解,形成同源二聚,進而與Src和PKCδ等蛋白發生酪氨酸磷酸化反應,從而啟動轉移活性(圖1[2-4]

CDCP1在體內多種組織中的干細胞或前體細胞檢測到表達,如造血細胞干細胞祖細胞、神經祖細胞等。最近的研究發現,CDCP1的表達失調與多種腫瘤的發生相關,并且驅動或參與多種惡性腫瘤的遷移及侵襲過程,在腫瘤發生發展中扮演極其重要的角色。CDCP1可通過調節腫瘤內細胞因子(如IL-2、HLA-B19)活性影響腫瘤免疫反應,進而影響治療效果。CDCP1正成為目前抗腫瘤藥物研發領域的熱門靶點之一 [5-6]

CDCP1結構

圖1. CDCP1結構 [2]


2. CDCP1在腫瘤中的相關作用機制

目前,SFKs、PKCδ與CDCP1的酪氨酸磷酸化相互作用機制正受到關注。相關研究顯示,CDCP1蛋白通過調控下游絡氨酸磷酸化信號通路,如PI3K/Akt、PKC5、SRC和ERK/MAPK等,在促進腫瘤侵襲和轉移中發揮重要作用 (圖2[7]

在前列腺癌細胞中,CDCP1基因的表達通常被雄激素抑制,保持相對較低的水平。然而,在雄激素非依賴型去勢抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer,CRPC)中,雄激素剝奪過程導致CDCP1蛋白水平上調,同時激活了對應的Akt和SRC/MAPK信號通路,表明CDCP1蛋白的表達水平變化可能與CRPC的進展相關 [8]。此外,CDCP1缺失可調控CDK5,這種新機制動態調節非貼壁細胞中的整合素β1(ITGB1),促進晚期前列腺癌患者的血管擴散 [9]。因此,了解基因轉錄激活機制以及CDCP1蛋白介導的細胞信號通路在疾病中的作用,有助于指導抑制CDCP1和開發前列腺癌創新療法的研究。

在結腸癌中,CDCP1鑒定為Wnt信號通路的正調控因子。CDCP1促進Wnt信號轉導的關鍵調節子,β-cateninE-cadherin轉運到細胞核 [10]。在三陰性乳腺癌中,PDGF-BB通過激活PDGFRβ,促進了ERK1/2信號通路的激活,并增加了CDCP1蛋白的表達 [11]。在肺癌中,ADAM9通過激活EGFR信號通路下調miR-1,從而增強CDCP1的表達,促進肺癌的進展 [12]。在腎癌中,HIF-2α的過表達會促進腫瘤異種移植物的生長,并增強CDCP1的表達和酪氨酸磷酸化,表明了CDCP1是轉移性癌癥的生物標志物和潛在治療靶標 [12]

CDCP1在腫瘤中的相關作用機制

圖2. CDCP1在腫瘤中的相關作用機制 [7]


3. CDCP1在腫瘤中的作用

3.1 CDCP1和前列腺癌

前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是男性常見腫瘤,雄激素剝奪療法(Androgen Deprivation Therapy,ADT)抑制雄激素的產生或阻斷雄激素受體(Androgen Receptor,AR)信號,在治療晚期前列腺癌和預防前列腺癌復發方面具有療效。然而,大多數患者會出現藥物抵抗,最終發展為雄激素非依賴型去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。因此,CRPC仍是一種具有臨床挑戰性的晚期癌癥 [14]

據報道,CDCP1在AR-陰性CRPC細胞中高表達,且與BRD4和CBP/p300表達呈正相關,作為PCa細胞信號傳導通路上游的調控因子;靶向BRD4和CBP/p300可以下調EGFR、c-Myc、SRC、ERK/p-ERK、Akt/p-Akt等致癌信號通路標志物的水平;BRD4和CBP/p300結合到CDCP1基因的啟動子和增強子區域,調控H3K27ac的水平和CDCP1基因的轉錄激活;雙重抑制劑NEO2734可以有效地抑制CDCP1基因的表達,抑制AR-陽性和AR-陰性CRPC細胞生長 (圖3[15] 。此外,CDCP1與抑癌基因PTEN的缺失,協同促進了轉移性前列腺癌的發生 [16]

雙重抑制劑以靶向CDCP1蛋白所介導的雄激素非依賴型去勢抵抗性前列腺癌CRPC

圖3. 雙重抑制劑以靶向CDCP1蛋白所介導的雄激素非依賴型去勢抵抗性前列腺癌CRPC [15]

3.2 CDCP1和結腸癌

CDCP1是一種與結直腸癌的預后相關的分子標志物,其高表達的患者比低表達的患者具有更短的總生存期和無病生存期。在體外實驗中,通過基因編輯技術沉默CDCP1的表達能夠有效抑制HCT116細胞的遷移和侵襲能力,說明CDCP1的過度表達促進了癌細胞的轉移和侵襲。此外,通過整合基因組學分析發現RHO關聯卷曲螺旋結合蛋白激酶1(ROCK1)是CDCP1調控遷移和侵襲的重要下游信號分子 [17]

3.3 CDCP1和肺癌

肺癌是常見的惡性腫瘤之一,其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌的70%-80%以上。對于接受EGFR TKI治療的EGFR突變陽性NSCLC患者中,研究者發現,CDCP1是影響患者無進展生存期(Progression-Free Survival,PFS)和總生存期(Overall Survival,OS)的獨立負面預后因素 [18-19]。相關研究發現,臨床標本中肺癌患者ADAM9和CDCP1的高水平與高死亡相關。此外,ADAM9可激活EGFR信號通路,增強CDCP1的表達,促進肺癌 [12, 20]

3.4 CDCP1和胰腺癌

在胰腺癌中,CDCP1的表達水平很高。研究表明,AHCC是一種從蕈類植物中提取的活性成分,它可以通過下調CDCP1的表達,抑制胰腺癌細胞的惡性進展。另一方面,CDCP1可以通過其細胞外的CUB2結構域與另一個CDCP1分子結合,形成同型復合物。這種復合物可以激活SFK信號分子,從而促進癌細胞的遷移。因此,研究人員利用麥芽糖結合蛋白標記的重組CUB2域蛋白(rMBPCUB2),干擾CDCP1之間的結合,有效地減少了同型復合物的數量。這說明,阻斷CDCP1的同型結合位點是一種潛在的治療CDCP1相關腫瘤的策略 [21]

3.5 CDCP1和乳腺癌

在乳腺癌中,實驗研究確定了CDCP1是HER2信號的調節劑。當HER2和CDCP1同時過度表達時,會增加乳腺癌細胞的轉化、遷移和腫瘤形成能力 [22]。在三陰性乳腺癌(TNBC)中,有研究揭示CDCP1的蛋白水平受到FBXL14的控制。FBXL14是一種泛素連接酶,它可以促進CDCP1的泛素化,使其被蛋白酶體降解。這樣,FBXL14就抑制了CDCP1的穩定性,從而影響了CDCP1參與的乳腺癌轉移相關的基因表達 [23]。這項研究首次揭示了影響CDCP1穩定性的分子機制,并發現這種機制比基因表達水平更能準確地預測乳腺癌患者的預后。

3.6 CDCP1和其它癌癥

CDCP1還在其他多種癌癥中有高表達,如喉癌 [24]、宮頸癌 [25]、腎癌 [13]、肝細胞癌 [26]、慢性髓系白血病(CML)[27]和急性髓系白血病(AML) [28-29]等。以喉癌為例,一項研究檢測了喉癌組織和癌旁組織中的MMP-9、CDCP1和NLK的表達。結果發現,喉癌組織中這三種蛋白的表達都高于癌旁組織,尤其是NLK。NLK是一種激酶,它可以調節細胞的信號傳導 [24]

研究人員用siRNA干擾了喉癌細胞Hep-2中的NLK表達,發現這樣可以降低Hep-2細胞的增殖和侵襲能力,增加Caspase-3的活性。Caspase-3是一種凋亡相關的酶。同時,干擾NLK表達也可以降低MMP-9和CDCP1的表達。這些結果說明,NLK可能通過影響MMP-9和CDCP1的表達,參與喉癌細胞的增殖、凋亡和侵襲過程 [24]


4. CDCP1的臨床在研藥物

目前,已有多家國外公司投入CDCP1藥物的研發。這些公司包括Chiome Bioscience, Inc.,UCSF Innovation Ventures,Miltenyi Biotec, Inc.,和Heidelberg Pharma Research GmbH等。他們研發的藥物形式有單抗、抗體藥物綴合物(ADC)和CAR T等。其中,Chiome Bioscience公司開發了一種新型的抗CDCP1抗體藥物綴合物(h14A043-ATAC),它已經進入了臨床前階段,并且對多種實體癌顯示出了很好的效果。該公司還開發了一種CDCP1單抗抑制劑(PCDC),也在進行臨床前試驗。目前,國內使用的CDCP1抗體制劑大多是從國外進口的。因此,我們有必要自主研制CDCP1抗體制劑,以滿足國內在腫瘤發生發展、免疫診斷和靶向治療方面對CDCP1的需求。

為鼎力協助科研和藥企人員針對CDCP1在腫瘤等疾病中的臨床應用研究,CUSABIO推出CDCP1多個種屬活性蛋白(CSB-MP884474HUCSB-MP719456MOCSB-MP4569MOV),助力您在CDCP1機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。

CDCP1蛋白

Recombinant Human CUB domain-containing protein 1(CDCP1),partial (Active) (Code: CSB-MP884474HU)

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Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
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Immobilized Human CDCP1 at 2μg/mL can bind Anti-CDCP1 recombinant antibody (CSB-RA884474MA1HU), the EC50 is 0.2943-0.4429 ng/mL.

Recombinant Mouse CUB domain-containing protein 1(Cdcp1),partial (Active) (Code: CSB-MP719456MO)

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CSB-MP719456MO SDS-PAGE

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Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
High Purity Validated of CSB-MP719456MO

Immobilized Mouse Cdcp1 at 2 μg/mL can bind Anti-CDCP1 recombinant antibody (CSB-RA884474MA1HU), the EC50 is 0.6397-0.8369 ng/mL.

Recombinant Macaca fascicularis CUB domain containing protein 1(CDCP1),partial(Active) (Code: CSB-MP4569MOV)

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CSB-MP4569MOV SDS-PAGE

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Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
High Purity Validated of CSB-MP4569MOV

Immobilized Macaca fascicularis CDCP1 at 2μg/mL can bind Anti-CDCP1 recombinant antibody (CSB-RA884474MA1HU),the EC50 is 1.861-2.330 ng/mL.


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