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讓人顫抖的疾病--帕金森病

日期:2023-01-05 10:37:25

帕金森病(Parkinson's disease,PD),又稱帕金森綜合征,是繼阿爾茨海默病之后的又一復雜的神經退行性疾病(又稱認知障礙)[1],主要影響大腦特定區域(黑質)的多巴胺產生神經元(多巴胺能)。該疾病可導致進行性運動障礙和非運動障礙,其臨床癥狀表現為運動遲緩、靜息時發抖或僵硬 [2]


 

1. 帕金森病的類型

帕金森病是一種常見于60歲左右老年人的神經系統變性疾病。主要包括以下類型:

1.1 特發性帕金森病

特發性帕金森病是帕金森綜合征中最常見的類型。特發性帕金森病沒有明確的病因,其主要癥狀是震顫、僵硬和動作緩慢。

1.2 血管性帕金森病

血管性帕金森綜合征(也稱為動脈硬化性帕金森綜合征)會影響大腦供血受限的人——通常是有糖尿病、高血壓等健康問題的老年人。這種疾病的主要癥狀表現為行走困難、尿失禁和記憶障礙問題。

1.3 藥物性帕金森病

藥物性帕金森病是指少數(約7%)被診斷為帕金森病的患者在接受特定藥物治療后出現癥狀。

1.4 其他類型的帕金森病

● 多系統萎縮(multiple system atrophy,MSA)

多系統萎縮(MSA)是一種成年期發病、散發性的神經退行性疾病。其臨床表現包括自主神經功能障礙、對左旋多巴類藥物反應不良的帕金森綜合征、小腦共濟失調和錐體束體征等癥狀。

● 進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)

進行性核上性麻痹是以腦橋及中腦神經元變性及出現神經元纖維纏結為主要病理改變的進行性神經系統變性病。該病會影響眼球運動、肢體平衡、運動障礙、言語和吞咽問題等,因此它有時也被稱為Steele-Richardson-Olszewski綜合征。

● 常壓性腦積水

常壓性腦積水的臨床癥狀主要累及下體,常見癥狀為步態不穩、尿失禁和記憶障礙。

易與帕金森病混淆的疾病

圖1. 易與帕金森病混淆的疾病


 

2. 帕金森病的現狀、特點和案例

2.1 現狀

全世界有1000多萬人受帕金森病的困擾。流行病學資料顯示,該病患病率為15 ~ 328/10萬人口,其中大于 65歲的人群約占1%。在美國,其發病率為每10萬人中有21例 [3]。隨著全球預期壽命的延長,到2030年,受帕金森病影響的人數以及隨之而來的個人、社會和經濟負擔預計將大幅增加 [4]。調查顯示,2014-2021年中國65歲以上帕金森病患病人數由244.9萬人增長至318.6萬人。未來,我國帕金森病患病人數將保持穩定增長,預計到2023年中國帕金森病患病人數將達到345.9萬人。

2.2 特點

年齡:帕金森病平均發病年齡為60歲,發病率隨年齡增長而升高。一般來講,在帕金森病患者中,僅有5%~10%的人年齡處于55歲以下。但近年來在臨床治療中發現,30~50歲的年輕帕金森病患者有了明顯增多的趨勢,這可能與環境污染問題日益嚴重有關,此外還有近年室內裝修的污染問題可能也是原因之一。

性別:男性患帕金森病的可能性是女性的1.5倍。由于基因突變,父母或兄弟姐妹患有帕金森病的人患病的幾率可能會增加一倍。

種族:患病率存在種族差異,白種人最高,其次是黃種人,黑人患病率最低。

帕金森病相關數據

圖2. 帕金森病相關數據

2.3 帕金森病案例

當名人披露自己的病情時,有助于提高人們對該疾病的關注,增加群眾對疾病的認識和理解。

著名美國拳擊運動員Muhammad Ali(1984年確診)在退出拳擊運動三年后被診斷出患有帕金森病。此后,他在亞利桑那州鳳凰城成立默罕默德•阿里帕金森中心(Muhammad AliParkinson Center) 致力于推動治療帕金森的治療與科學研究,提高了全世界對帕金森病的認識。

曾五次獲得艾美獎和四次獲得金球獎的Michael J. fox(1991年確診)是世界上最著名的帕金森病患者之一。在2000年由于疾病癥狀更為嚴重后從演藝舞臺半退休,此后他便成為了積極推動帕金森氏癥治療研究的社會活動家,并創建了Michael J. fox基金會。2010年3月5日,瑞典卡羅琳斯卡學院授予他醫學榮譽博士學位,以嘉獎他在帕金森氏癥治療方面所做的積極倡導和在籌措資金方面的貢獻。

2008年,年僅37歲的前美國NBA籃球運動員Brian Grant被確診為“最年輕的帕金森患者”,后建立了Brian Grant基金會來幫助其他患有帕金森病的人。

此外,George H. Bush、Billy Connolly、Alan Arda、Neil Diamond和Pat Torpey也被診斷為帕金森病。


 

3. 帕金森病的發病機制

目前關于帕金森病的發病機制有以下幾種理論:

(1)線粒體功能障礙;

(2)氧化應激;

(3)蛋白質異常聚集;

(4)免疫炎癥機制。

綜上所述,上述發病機制中多因素協同作用,相互因果,惡性循環導致中腦的黑質多巴胺神經元選擇性破壞,紋狀體多巴胺合成與分泌減少,以及基底神經節環一系列改變,最終形成帕金森病的多種臨床表現。

3.1 帕金森病的病因

盡管帕金森病的病因仍在研究中,尚未完全確定,但神經遞質多巴胺的缺乏是主要原因。它還與遺傳因素、環境因素以及患者本身等因素有關。

帕金森病的主要病因

圖3. 帕金森病的主要病因

● 遺傳因素

常染色體顯性帕金森病基因的致病性突變SNCALRRK2VPS35約占帕金森病的0.1% ~ 30%,這取決于家族史、發病年齡和人口背景 [5] [6]

常染色體隱性遺傳:PARK7PINK1PRKN

編碼葡糖腦苷脂酶基因的突變是本病最強的遺傳危險因素 [7]

控制線粒體DNA復制和修復的途徑中罕見遺傳變異的富集會影響PD的風險。導致家族性PD的基因中的大多數突變,包括SNCA [8]LRRK2PINK1PRKNVPS35,已被證明會破壞線粒體質量控制。斑馬魚仔魚帕金森表型的誘導支持了線粒體超氧化物生成對PD發育的貢獻 [9]

● 環境因素

神經系統問題:核上性麻痹、威爾遜氏病、亨廷頓氏病、哈勒-瓦爾登-斯帕茨綜合征和阿爾茨海默病也可引起PD。

腦損傷:外傷性腦損傷,可引起意識水平的改變,使受傷后數年內發生PD的風險增加 [10]

居住地區:PD的地理分布有所不同,這可能是由于環境和遺傳風險因素的差異。

職業:某些職業類別或職稱與較高的PD發生率相關。工作壓力會增加患PD的風險。

農藥暴露:在所有與PD相關的化學品暴露中,農藥(包括氯氰菊酯和六氯環己烷)的報告最為一致。

與金屬的接觸:各種金屬的職業接觸被認為與PD的發生有關。

● 患者本身

年齡:是帕金森病最大的危險因素。帕金森病主要累及老年人,尤其是55 ~ 65歲人群。

性別:男性比女性更容易患帕金森病。


 

4. 帕金森病的早期特征和臨床表現

帕金森病有一個典型的進展階段,通常分為5個階段:早期、初次運動、二次運動、原發性和繼發性非運動癥狀 [11]

帕金森病的五個階段

圖4. 帕金森病的五個階段

4.1帕金森病早期體征

(1)震顫:靜止期震顫是帕金森病常見的早期癥狀

(2)筆跡很小

(3)嗅覺喪失

(4)睡眠問題

(5)行動或行走困難

(6)便秘

(7)聲音柔和或低沉,研究表明高達89%的帕金森病患者會出現言語體征 [12]

(8)面具臉

(9)頭暈或暈厥

(10)彎腰或駝背

4.2 臨床表現

● 帕金森病運動癥狀

靜息性震顫(手臂、下肢震顫)、運動遲緩、肌肉僵硬(面部僵硬或肢體僵硬)和體位性步態障礙。隨著疾病的進展,可能會出現進一步的步態缺陷,如運動開始時的猶豫、轉換和步態凍結。

● 帕金森病非運動癥狀

(1)認知障礙

(2)早期飽腹感

(3)直立性低血壓

(4)疲勞 [13]

(5)幻覺 [14]和妄想

(6)情緒障礙(抑郁、焦慮、冷漠和易怒)

(7)泌尿問題(緊急、頻繁、失禁)

(8)性問題,如勃起功能障礙

(9)睡眠障礙

(10)視力問題

帕金森病的發病率隨著年齡的增長而增加,65歲以上的人中有1%受到該病困擾,80歲以上的人中則有3%受到其影響 [15]。早發性帕金森病(YOPD)發生于50歲以下人群。在極少數情況下,兒童和青少年可能出現帕金森樣癥狀。確診為YOPD的患者有更頻繁的帕金森病家族史和更長的生存期。

帕金森病的癥狀

圖4. 帕金森病的癥狀


 

5. 帕金森病的診斷和評估

首先,如果您擔心自己可能患有帕金森病,應該立即去看帕金森病專家進行診斷。

5.1 如何診斷帕金森病?

這種疾病很難診斷,尤其是在其早期階段,通常通過病史評估、神經系統檢查,以及在某些情況下的腦部掃描或實驗室檢查來診斷。

● 調查癥狀

臨床醫生應對疑似帕金森病患者進行全面的神經系統檢查。應特別重視對眼外肌運動、面部表情、體量、軀干及肢體運動速度、肌肉張力及步態的評估 [16]

如果您出現以下三種癥狀中的至少兩種,您可能被診斷為帕金森病。

(1)身體的某些部位通常只在休息時顫動

(2)慢速運動(慢速運動)

(3)肌肉僵硬(僵硬)

● 對帕金森病藥物的反應

如果服用一種叫做左旋多巴的藥物后您的癥狀有所改善,代表您很有可能已經患上帕金森病。

● 專家測試

(1)多巴胺轉運體化學掃描,稱為Dat Spect掃描。

(2)腰椎穿刺(脊髓液的手術轉移)。

(3)MRI(磁共振成像)腦部掃描。

(4)尿道或肛門括約肌的電記錄(EMG)。

(5)在某些情況下,也可以進行特殊的大腦掃描,如單光子發射計算機斷層掃描(SPECT),以排除引起癥狀的其他原因。

此外,科學家們正在尋找識別帕金森病生物標志物的方法,這些生物標志物可以導致更早的診斷和更有針對性的治療,以減緩疾病的進展。帕金森病中的視力異常具有作為生物標志物的潛在價值 [17]

如果您是帕金森病患者或疑似帕金森病患者,您可以聯系帕金森英國公司、帕金森支持和研究慈善機構。

帕金森病英國網站:https://www.parkinsons.org.uk/

5.2 帕金森病評估工具

Hoehn & Yahr分級量表:帕金森病的嚴重程度通常采用Hoehn & Yahr (H&Y)量表評估。臨床醫生用它來描述帕金森病運動癥狀的進展。癥狀分為1至5個級別。在該量表中,1和2代表早期,2和3代表中期,4和5代表晚期帕金森病。

統一帕金森病評定量表(UPDRS)是描述非運動癥狀的更全面工具,包括精神功能、情緒和社會互動、認知困難、日常活動和治療并發癥。


 

6. 帕金森病的治療方法

目前,對于帕金森病的治療方法可分為藥物治療、手術治療和非藥物治療。

6.1 藥物治療

帕金森病藥物列表:

(1)抗膽堿能藥物:包括苯海索、丙環定、苯扎托品和比哌立登等。

(2)金剛烷胺:可促進多巴胺在神經末梢的合成和釋放,阻止其重吸收。

(3)復方左旋多巴:包括左旋多巴、芐絲肼和左旋多巴、卡比多巴。

(4)DR激動劑:目前臨床常用的是非麥角類DR激動劑。非麥角類DR激動劑有普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。

(5)單胺氧化酶B(MAO - B)抑制劑:通過不可逆地抑制腦內MAO-B,阻斷多巴胺的降解,相對增加多巴胺含量而達到治療的目的。

(6)兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑:包括恩他卡朋和托卡朋。

6.2 手術治療

如腦深部刺激(Deep Brain Stimulati on, DBS)或組織切除。

6.3 非藥物治療

非藥物治療包括對疾病的認識和理解、營養補充劑、增強運動、增強對抗疾病的信心以及社會和家庭的理解、護理和支持。

6.3.1 帕金森病的自然治療

健康均衡的飲食可以改善整體健康。包括著名倡導者Michael J. Fox在內的許多帕金森病患者表示,健康的飲食有助于緩解癥狀。

帕金森病飲食:生酮飲食甚至可能對糖尿病、癌癥、癲癇、阿爾茨海默病有益 [18][19];綠茶可能對神經元有保護作用;喝咖啡的人患帕金森病的風險要低得多 [20]

補充劑:某些補充劑可能有助于減輕帕金森癥癥狀,包括:

(1)維生素C、E和D

(2)輔酶10

(3)Ω -3脂肪酸

(4)抗氧化補充劑

(5)香精油

(6)增加纖維攝入量以減少便秘。

降低毒性和化學品暴露:研究表明,農村生活、井水暴露、農藥和除草劑暴露都與帕金森病相關,因此多吃或全吃有機食物非常有益且有保護作用。螯合還有助于減少重金屬的積累和其他毒素的存在。

6.3.2 運動療法

運動療法有助于改善帕金森病的癥狀,甚至延緩疾病的進程 [21]。帕金森病患者常伴有步態凍結、姿勢平衡障礙、語言和/或吞咽困難,可根據不同的運動障礙進行康復或運動訓練。進行語言障礙訓練、步態訓練、體位平衡訓練等。鍛煉和物理治療是步態和平衡癥狀的關鍵,而這些癥狀是藥物治療無法改善的。

6.3.3 心理咨詢

帕金森病患者常伴有抑郁等心理障礙,是影響患者生活質量的主要危險因素之一。因此,對帕金森病患者進行有效的心理咨詢和抗抑郁藥物治療,可以取得更滿意的治療效果。

此外,還有針對帕金森病的音樂療法 [22]和語音療法 [23]

6.3.4 帕金森病治療的未來方向

基因治療可能成為一種有前途的帕金森病治療策略。近年來,幾種帕金森病的基因治療方法已經進入臨床試驗。帕金森病的一些基因治療方法包括:

(1)AADC-TH-GCH基因療法

(2)病毒載體介導的基因傳遞

(3)RNA干擾療法

(4)CRISPRS-CAS9基因編輯系統


 

7. 帕金森病治療藥物的前景

20世紀下半葉,伴隨對帕金森病病理機制的深入理解,多款治療藥物相繼問世,特別是基于多巴胺能系統的新藥研發。然而,針對帕金森病的新藥研發始終是一塊難啃的“硬骨頭”。直到今日,左旋多巴仍是抗帕金森病領域的核心藥物。隨著醫學技術的發展速度愈來愈快,“老藥”的治療效果逐漸滿足不了患者的治療訴求,行業迫切需要兼顧安全、療效和長期用藥需求的“新鮮血液”。

依據pharmsnap數據庫整理了帕金森藥物全球研發進展,我們發現已經有45種藥品批準上市,而全球在研有積極進展的藥品數量竟達到了380余種!足足是上市藥品的8倍多!有167種藥物正在臨床前階段扎堆,足以看出全球醫藥企業對該治療領域的重視程度。

整理發現,除了多巴胺受體相關靶點外,目前全球以α-突觸核蛋白(SNCA)為靶點開發的抗帕金森病藥物已有17個進入臨床試驗階段,15個藥物處于臨床前階段;針對富亮氨酸重復激酶2(LRRK2)為靶點的藥物有5個處于臨床試驗階段;針對 腺苷A2a受體(ADORA2A)為靶點的藥物已有6個進入臨床階段;此外,還有單胺氧化酶(MAOB)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)等靶點也是研究火熱。

隨著基礎醫學研究的進步,全球醫藥從業者群策群力,在研藥物針對的靶點和作用機制各有突破,“百家爭鳴”的研發格局對帕金森病研發領域具有絕對的積極意義和推動作用。


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