抗腫瘤治療界后起之秀--CD93
日期：2022-11-21 10:12:23
今年8月，大連理工大學生命與藥學學院賈杰等人在Experimental Cell Research雜志上發表了題為“CD93 promotes acute myeloid leukemia development and is a potential therapeutic target”的文獻 [1]，文中指出CD93在M4和M5亞型急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）患者中高表達，并且在白血病干細胞、AML祖細胞以及分化程度更高的AML細胞中高表達。研究發現CD93單抗聯合αMFc-NC-DM1靶向CD93可抑制AML細胞增殖。針對難以治療的AML，CD93有望成為白血病治療的后起之秀。
近年來，關于CD93存在多篇報道，這一靶點被指出在細胞增殖、細胞遷移和腫瘤血管生成中發揮重要作用。什么是CD93？CD93的作用機制是怎么樣的呢？讓我們帶著問題來往下看。
1. CD93是什么？
CD93(C1qRp)是一種c型凝集素樣I型單次跨膜蛋白，胞外區的C型凝集素結構域可以與MMRN2結合，屬于Group XIV C-Type凝集素家族的一員 [2]。XIV家族成員具有相似的分子結構，包括一個C型凝集素樣結構域、一系列類EGF重復序列和一個高度糖基化的黏蛋白結構域（圖1）。
圖1. CD93結構
圖片引用自Kabir A. Khan et al., 2019; https://doi.org/10.1111/febs.14985
CD93和XIV家族中血栓調節蛋白(TM,thrombomodulin)被認為是同源物質，TM是一種天然組織抗凝劑和固有免疫應答的調節劑。除了TM，CD93在結構上也與Group XIV家族成員endosialin具有同源性。CD93主要在參與炎癥級聯反應和造血等多種細胞類型中表達，包括骨髓細胞、造血干細胞、NK細胞、血小板、神經元、小膠質細胞和內皮細胞。
2. CD93的調節機制
2021年，Stefano作者確定了CD93調節血管與內皮細胞遷移的通路存在：即CD93銜接蛋白Cbl和Crk以及rho家族GTP酶：Rac1，Cdc42和RhoA，作為細胞骨架運動的調節因子，負責內皮細胞遷移過程。在這過程中，Cbl在774酪氨酸上磷酸化后與Crk發生相互作用，Crk在CD93介導的信號傳導中發揮下游整合子的作用，調節細胞的極性和遷移。此外，對GTP酶生物傳感器的共聚焦顯微鏡分析表明，CD93驅動遷移內皮細胞邊緣rho蛋白的協同激活。綜上所述，CD93觸發的信號通路傳導Rho GTPase信號通路的激活和調節，證明CD93在活細胞遷移過程中具有關鍵作用。
圖2. 遷移ECs中的CD93信號通路
圖片引用自Stefano et al., 2022;https://doi.org/10.1016/j.matbio.2021.05.006
CD93作為一種跨膜受體，在許多癌癥的腫瘤血管中上調，研究證明在腫瘤血管形成期間，跨膜糖蛋白CD93可以與細胞外基質之間進行相互作用，激活調節細胞黏附、遷移和血管成熟的信號通路 [3]，它通過調節β1整合素信號激活纖維連接蛋白纖維組織。在內皮細胞當中CD93在內皮絲狀體中表達并促進絲狀體形成，通過和MMRN2相互作用抑制蛋白水解。最新的研究通過比較體內的VEGF抑制劑資料下的腫瘤基因表達分析，發現CD93是VEGF抑制中下調的候選受體，也是介導血管正常化的潛在靶點，同樣證實CD93在內皮細胞中的促血管生成作用。
3. CD93的配體
2021年4月13日，清華大學免疫學研究所董晨院士團隊在免疫學頂級期刊《Immunity》發表了題為Interleukin-17D regulates group 3 innate lymphoid cell function through its receptor CD93 的研究論文，該研究首次鑒定了IL-17D的功能性受體為CD93，并揭示IL-17D通過結合CD93調節ILC3細胞的功能并參與維持腸道穩態。
IL-17D是腸道止血所必需的，IL-17D的缺乏可導致ILC3產生IL-22的缺陷。由腸上皮細胞表達的IL-17D通過調節IL-22的產生對ILC3應答至關重要，并且在抵抗葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎中是必需的。蛋白質純化研究顯示，IL-17D結合的不是典型的IL-17受體，而是成熟ILC3上表達的糖蛋白CD93。在結腸炎實驗中，ILC3中缺乏CD93的小鼠表現出IL-22的生成受損和結腸炎癥加重。因此，IL-17D-CD93調節ILC3功能以保持腸道內穩態。
另有研究發現CD93在ILC祖細胞中有表達 [4]，這表明IL-17D在前體細胞遷移到腸道后立即調節ILC3的成熟。ILC3與其受體CD93相互作用的功能，增加了我們對ILC生物學和組織免疫系統相互作用的認識，也為感染性和自身免疫性疾病提供新的治療方法。
圖3. 腸上皮細胞衍生的IL-17D通過與受體CD93結合，成為調節ILC3s功能和腸道穩態的關鍵因子
圖片引用自Huang et al.,2021 （https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.03.018）
4. CD93和疾病治療
4.1 CD93和慢性免疫類疾病
慢性免疫相關疾病當中較為典型的病例是銀屑病；炎癥、較高的表皮增殖率和血管生成是其主要的病理特征。而CD93（Cluster of differentiation 93）是一種血管生成元素，在細胞粘附調節中起作用。在內皮細胞環境下，CD93在調節皮膚炎癥細胞的細胞黏附和歸巢中發揮作用 [5]，而這是銀屑病發生炎癥的主要步驟。Wafaa等研究了銀屑病患者和對照組血清、外周血單個核細胞和皮膚中CD93的變化。并評估了銀屑病患者與對照組CD93單核苷酸多態性rs2749812和rs2749817的等位基因頻率，以及窄帶紫外線B (NB-UVB)治療對銀屑病患者皮膚中CD93基因表達的影響 [6]。與對照組相比，銀屑病患者的皮損性和非皮損性皮膚中CD93基因表達水平顯著升高。其與rs2749817基因多態性的關系提示CD93在銀屑病發病機制中具有重要作用，有望成為銀屑病的特異性治療靶點，為銀屑病的未來治療提供了一個令人鼓舞的方法。
4.2 CD93與腫瘤
惡性腫瘤一個公認的關鍵特征是血管形成異常，形態改變的血管會出現通透性混亂和功能障礙等問題，導致缺氧、乳酸累積、pH值降低以及藥物難以正常輸送到腫瘤微環境中(TME) [7]。而CD93在癌癥的抗血管生成治療中起關鍵作用，腫瘤血管形成和完整必需要CD93參與β1整合素激活過程 [8]。
此前研究腫瘤血管的文獻只片面的提及CD93的機制作用，直到2021年陳列平團隊發現CD93被VEGF抑制下調，并作為胰島素樣生長因子結合蛋白7 (IGFBP7，insulin like growth factor binding protein 7)的受體，才挖掘出CD93更重要的作用 [9]--即阻斷CD93能夠促使腫瘤血管系統正常化，從而促進藥物遞送、提高免疫治療效果。
2022年有研究學者在TCGA泛癌中也分析了CD93在膀胱癌中的免疫作用。在TCGA-BLCA和另外兩個BLCA隊列中評估了CD93與BLCA臨床和腫瘤微環境特征、預測的免疫治療途徑、分子亞型、治療特征和突變狀態的相關性。通過five real-world cohorts驗證CD93對免疫治療反應的影響，并以IC50評估化療反應。驗證結果證明CD93與BLCA病的臨床病理特征、免疫調節和分子亞型相關 [10]，可以有效參與免疫應答。
此外，基因集富集分析（GSEA）結果表明，CD93表達低的患者對尿路上皮癌的免疫治療更敏感。
綜上：CD93參與各種免疫反應，控制免疫細胞浸潤并影響各種癌癥類型的惡性特性。因此，CD93具有確定多種癌癥預后和免疫浸潤的生物標志物的潛在價值。
5. CD93的臨床應用前景
CD93在骨髓細胞、血小板、早期B細胞前體和內皮細胞中都有限表達并列為人類腫瘤血管生成常見特征的前20個基因之一。除了在胰腺腫瘤以及人類腎癌、頭頸癌和結腸癌中可以觀察到腫瘤血管中CD93的過表達，CD93信號通路也已被證明可誘導攜帶MLL基因重排的AML LSCs增殖，并促進AML進展。近年來，靶向促血管生成基因已成為腫瘤治療和預防腫瘤擴展的研究熱點，Dynamicure Biotechnology 公司的DCBY02藥物抗體已進入臨床一期階段，斯坦福大學也在進行臨床前藥物抗體研究。CD93在腫瘤血管成熟中具有關鍵作用，是一個潛在的治療靶點。開發不同物種的CD93蛋白對于研究CD93分子功能，加快新藥研發具有重要意義。
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Recombinant Human Complement component C1q receptor(CD93),partial (Active)
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(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel. Greater than 90% as determined by SDS-PAGE.
● Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA Blot
Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Human CD93 at 2 μg/ml can bind Anti-CD93 recombinant antibody (CSB-RA865099MA1HU), the EC50 is 0.6639-1.173 ng/mL.
Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Human CD93 at 2 μg/ml can bind Human IGFBP7 (CSB-MP620956HU), the EC50 is 20.34-26.92 ng/mL.
參考文獻：
[1] Jia J, Liu B, Wang D, et al. CD93 promotes acute myeloid leukemia development and is a potential therapeutic target[J]. Experimental Cell Research, 2022, 420(2): 113361.
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