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酪氨酸蛋白激酶 -- 亟待探索的抗腫瘤靶點

日期:2022-10-13 14:15:49

2001年,第一個激酶抑制劑伊馬替尼獲得FDA批準成功上市,代表著激酶類藥物在分子靶向癌癥治療領域中取得了重要突破。最近,發表在Nature子刊 Nature Reviews Drug Discovery 的一篇名為“Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design”(IF:84.69)的文章,回顧了激酶藥物在過去20年來的發展史并分析了激酶藥物在腫瘤治療中的前景及發展趨勢。那么,什么是激酶?激酶有哪些類型?它們又為何被認為在抗腫瘤領域“前景光明”?


1. 什么是激酶?

激酶(kinase)是一種催化高能供體分子(如ATP)轉移磷酸基團到特定靶分子(底物)的酶,該過程稱為磷酸化。目前常見的激酶產品大致分為以下四類: 蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突變型激酶,其中,蛋白激酶為最常見且體系最龐大的激酶族群。蛋白激酶(protein kinases,簡稱PK)是一種通過將磷酸基附加到其他蛋白質上來修飾蛋白質功能的酶。它們是多種信號轉導途徑的關鍵控制者,也是細胞內大部分生命過程的重要參與者,因此在健康和疾病方面早已被作為癌癥治療干預的靶點。


2. 什么是蛋白質磷酸化?

蛋白質磷酸化是調節和控制蛋白質活力和功能的最基本、最普遍,也是最重要的機制。蛋白質磷酸化是指蛋白激酶催化的將ATP上的一個磷酸基轉移到具有游離羥基(-OH)基團的底物蛋白質氨基酸殘基(絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸)上的過程,產物是磷蛋白和ADP。大多數激酶作用于絲氨酸或蘇氨酸,而有些則專門作用于酪氨酸,這兩類酸磷酸化的酶和功能不同,但也有些雙功能的酶可以同時作用于三者,如MEK(促絲裂原活化蛋白激酶激酶mitogen-activated proteinkinase kinase, MAPKK)。其中,酪氨酸磷酸化過程不僅能夠變構以及激活蛋白質的活力,其更重要的功能是結合蛋白提供一個結構基因,以促進其和其他蛋白質相互作用而形成多蛋白復合體。蛋白復合體形成后進一步促進蛋白質磷酸化。周而復始,由最初蛋白質磷酸化所產生的信號就像這樣一步步轉下去。

因此,酪氨酸磷酸化和多蛋白復合體的形成就構成了細胞信號轉導的基本機制,而催化蛋白質酪氨酸磷酸化的酶--酪氨酸激酶(tyrosine kinases)成為了信號轉導機制和控制細胞生長的關鍵分子。酪氨酸激酶和蛋白質酪氨酸磷酸化在腫瘤的發生和生長中也起了決定性的作用。許多抗腫瘤藥物的研制都著眼于此類分子。


3. 蛋白激酶的類型

現今已發現的蛋白激酶約有500多種,圖1的樹狀圖描述了人類蛋白質激酶的完整超家族成員之間的關系。根據其磷酸化的底物氨基酸殘基,將其分為5類:酪氨酸(Tyr)蛋白激酶、絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶、組氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶以及天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶。其中,酪氨酸蛋白激酶因為在細胞內信號通路的調控過程中占據著重要地位而被廣泛研究。

圖1 人類蛋白激酶全超家族的系統發育樹 [1]


4. 酪氨酸蛋白激酶與藥物研發

酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase, PTK)是一類能催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶,共同特征是其羧基端具有典型的PTK結構域,該酶可催化自身或底物磷酸化,在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用。迄今發現的酪氨酸蛋白激酶中多數是屬于致癌RNA病毒的癌基因產物,也可由脊椎動物的原癌基因產生。

酪氨酸蛋白激酶可分為受體型與非受體型。常見的受體型酪氨酸蛋白激酶(RTK)主要包括表皮生長因子受體(EGFR)家族、胰島素受體家族、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)家族以及成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族等。受體型酪氨酸蛋白激酶的異常激活與新生血管生成、腫瘤侵襲與轉移密切相關。

表1 受體酪氨酸蛋白激酶分類及其適應癥

受體家族 受體 適應癥
表皮生長因子受體家族(Epidermal growth factor receptor, EGFR) HER1、HER2HER3、HER4 非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤
胰島素受體家族
(Insulin receptor, InsR)
IGF-I、IGF-Ⅱ、INSR、INSRR 乳腺癌、頸癌、結腸癌、肺癌、血液腫瘤
血小板衍化生長因子受體家族(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) PDGFRα、PDGFRβ、CSF-1RSCFRFLK2、FLT3 高嗜酸性粒細胞綜合征、肥大細胞癥、胃腸道間質瘤、上皮細胞腫瘤、白血病
成纖維細胞生長因子受體家族(Fibroblast growth factor receptor, FGFR) FGFR1、FGFR2、FGFR3FGFR4 血管生成
血管內皮生長因子受體家族(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) VEGFR1、VEGFR2VEGFR3、VEGFR4 肺癌、肝癌、卵巢癌、
肝細胞生長因子受體家族(Hepatocyte growth factor receptor, HGFR) HGFR、MSPR 乳腺癌、結腸癌、胃癌、前列腺癌、腎癌
Tie 家族血管生成素受體 Tie1 、Tie2、TEK 毛細血管母細胞瘤、血管內皮細胞瘤、胃腺癌細胞、肝細胞癌

非受體酪氨酸激酶主要有10大家族,其中明確與惡性腫瘤的發生密切相關的是四個家族:ABL家族、JAK家族、SRC家族以及FAK家族。

表2 非受體酪氨酸蛋白激酶分類及其適應癥

受體家族 受體 適應癥
ABL家族 ABL1、ARG 慢性髓細胞白血病
ACK家族 ACK1、TNK1 前列腺癌、肺癌、乳腺癌
CSK家族 CSK、MATK 淋巴瘤
FAK家族 FAK、PYK2 乳腺癌、肝癌
FES家族 FES、FER 肺癌、肝癌
FRK家族 FRK、BRK、SRMS 腦膠質瘤、非小細胞肺癌
JAK家族 JAK1JAK2、JAK3、TYK2 白血病、淋巴瘤、骨髓纖維化
SRC-A家族 SRC、FGRFYN、YES1 腦膠質瘤、胰腺癌、前列腺癌
SRC-B家族 BLK、HCK、LCK、LYN 乳腺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌
TEC家族 TEC、BMX、BTK、ITKTXK 前列腺癌、乳腺癌和腎細胞癌
SYK家族 SYK、ZAP70 慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤

靶向酪氨酸激酶的藥物分為抗體類和小分子抑制劑。目前全球范圍內已經有87款小分子激酶抑制劑獲得批準,在FDA批準的71款的小分子激酶抑制劑中大部分為酪氨酸蛋白激酶抑制劑(表3),而腫瘤學正是其最主要的應用領域。此外,SMKIs臨床試驗信息顯示,目前大約有110種新型激酶正在作為靶點進行研究,獲批激酶抑制劑的約45個靶點僅占人類激酶組的30%左右,表明該類藥物仍有大量未被開發的領域等待探索 [2]

表3 FDA批準的酪氨酸蛋白激酶抑制劑

靶向激酶 藥物名稱
ALK Alectinib, Crizotinib, Brigatinib, Lorlatinib, Ceritinib
Bcr-Abl Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib, Imatinib
BTK Acalabrutinib, Ibrutinib, Zarubrutinib
C-Met Crizotinib, Cabozantinib
EGFR Erlotinib, Afatinib, Gefitinib, Dacomitinib, Osimertinib Neratinib
JAKs Ruxolitinib, Baricitinib, Tofacitinib
PDGFR Lenvatinib, Nintedanib, Ponatinib, Regorafenib, Imatinib
RET Lenvatinib, Regorafenib, Sunitinib, Vandetanib
SRC Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib
VEGFR Axitinib, Lenvatinib, Regorafenib, Pazopanib, Nintedanib, Sorafenib, Sunitinib
FGFR Nintedanib, Erdafitinib
c-Kit Pexidartinib, Avapritinib
FLT3 Gelteritinib, Sunitinib

參考文獻:

[1] Manning G, Whyte D B, Martinez R, et al. The Protein Kinase Complement of the Human Genome[J]. Science, 2002, 298(5600).

[2] Attwood M M, Fabbro D, Sokolov A V, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design[J]. Nature reviews drug discovery, 2021, 20(11).


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