孤兒受體GPRC5D：多發性骨髓瘤MM全新潛力靶點，加碼GPCR藥物治療！
日期：2022-03-09 13:57:06
GPRC5D（G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D）作為一種新興的治療靶點，近年來在腫瘤免疫治療領域引起了廣泛關注。特別是在多發性骨髓瘤（MM）治療中，GPRC5D因其獨特的生物學特性和潛在的治療優勢，逐漸成為研究熱點。2023年，國外制藥巨頭Amgen與一家生物技術公司達成了一項重大合作，斥資數億美元共同開發針對GPRC5D的CAR-T細胞療法，這一舉措不僅凸顯了GPRC5D靶點的巨大潛力，也標志著其在全球范圍內的研發競爭進入白熱化階段。此外，近期的臨床前研究顯示，GPRC5D在多種血液系統惡性腫瘤中的高表達，使其有望成為繼CD19、CD38和BCMA之后的下一代突破性靶點。隨著更多臨床試驗的推進和數據的披露，GPRC5D有望為多發性骨髓瘤患者帶來新的治療選擇，并重塑血液腫瘤的治療格局。
1. 什么是GPRC5D？
GPRC5D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D）是G蛋白偶聯受體（GPCRs）家族的成員之一。近年來，GPCRs作為重要的藥物靶點，正成為藥物發現的新方向。迄今為止，已報道的G蛋白偶聯受體有近2000種，是人體中分布最廣、地位最重要的膜蛋白受體。GPRC5D作為一個全新的GPCR藥物靶點，暫無發現其內源性配體，屬于一種孤兒受體。GPRC5D在惡性骨髓漿細胞、毛囊和肺中廣泛表達，而在正常組織中，表達少量或不表達。研究顯示，在多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）患者中，GPRC5D特異性高表達 [1]。因此，GPRC5D作為MM治療中的關鍵新靶點，引起科研人員以及藥企的高度關注。目前，已有多個靶向GPRC5D或基于GPRC5D的聯合藥物正處于臨床研發階段。這些新開發的靶點藥物，主要用于多發性骨髓瘤MM治療。因此，GPRC5D有望成為下一個治療MM的理想靶點。
2. 什么是多發性骨髓瘤（MM）？
什么是多發性骨髓瘤？多發性骨髓瘤MM是一種漿細胞癌。漿細胞存在于骨髓中，是免疫系統的重要組成部分。當骨髓內漿細胞發生惡性的增生，將引發多發性骨髓瘤MM。MM作為一種嚴重的血液系統疾病，可破壞骨骼和免疫系統，其臨床表現千變萬化，比如，骨痛、骨質疏松、腎臟病變、肺部炎癥、高鈣血癥等等 [2]。目前，多發性骨髓瘤存在大量未滿足的臨床需求，尤其是對于BCMA低表達或BCMA陰性相關的復發患者，尚未有較好的治療策略。但隨著新興免疫靶點分子的不斷涌現，研究人員將目光投向了GPCRs家族的全新靶點——GPRC5D。
3. GPRC5D在多發性骨髓瘤（MM）中的治療策略
近年來，多發性骨髓瘤MM的靶向治療取得了顯著進展，主要包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體和嵌合抗原受體細胞（CAR-T）等療法。盡管前線療法（front-line therapy）已取得了良好的療效，但末線療效（multi-line therapy）十分有限。之前提到的，對于BCMA低表達或陰性的復發病例，靶向藥物的療效不容樂觀。讓人興奮的是，研究發現，GPRC5D與BCMA獨立表達，也就是說，GPRC5D既可單一靶向，也可以雙靶向聯合開發治療藥物 [3]。這一發現，為多發性骨髓瘤MM患者提供了新的治療路徑，使得GPRC5D的臨床價值凸顯。目前，GPRC5D在多發性骨髓瘤（MM）中的治療策略，主要集中在GPRC5D CAR-T細胞治療和聯合GPRC5D的雙特異性抗體治療。
3.1 GPRC5D CAR-T 細胞治療
GPRC5D CAR-T的MM臨床治療研究，最早來自紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）和優瑞科生物技術公司（Eureka Therapeutics）。2019年，MSKCC和優瑞科的科學家公布了一項GPRC5D CAR-T的概念驗證性研究成果，研究通過免疫組織化學分析，顯示GPRC5D在惡性骨髓漿細胞上表達，在正常組織的表達僅限于毛囊區域。其結果還進一步表明，在BCMA抗原丟失導致的腫瘤復發模型中，GPRC5D靶向的CAR-T療法可以抑制腫瘤逃逸，證實了GPRC5D和BCMA獨立表達的特點 [3, 5]。
這項研究預示著，新靶點GPRC5D CAR-T治療多發性骨髓瘤的巨大前景，特別是針對接受過其他治療后復發的患者。2021年，全球制藥龍頭賽諾菲（Sanofi）重金押注新靶點GPRC5D，同MSKC和Eureka優瑞科公司達成了10億美元協議，旨在開發基于GPRC5D的潛在的多發性骨髓瘤療法。而就在今年2月，國內首款GPRC5D CAR-T也啟動一期臨床試驗，治療多發性骨髓瘤或白血病。
3.2 GPRC5D 雙特異性抗體治療
GPRC5D雙特異性抗體臨床治療MM的研究，主要來自強生和Eureka優瑞科公司。2021年，強生公司在ASCO會議上公布了GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab（JNJ-64407564）治療MM的早期臨床數據，其展現出強勁的療效。這款人源化GPRC5D/CD3雙特異性抗體，可同時靶向CD3和GPRC5D。GPRC5D在多發性骨髓瘤上高度表達，CD3是T細胞表面的一種蛋白質復合物，參與T細胞對抗原的識別。GPRC5D/CD3雙特異性抗體，通過與T細胞表面的CD3受體相結合，將T細胞募集到腫瘤細胞附近，進而攻擊GPRC5D高表達的MM腫瘤細胞。簡言之，GPRC5D/CD3雙抗，通過招募和激活CD3陽性T細胞，誘導T細胞介導的GPRC5D陽性MM細胞的殺傷作用，從而抑制腫瘤的生長 [4]。
圖1. GPRC5D/CD3調控MM細胞機制
4. GPRC5D的藥物研究進展
GPRC5D作為一個新發現的靶點，現有研究和臨床管線的布局還比較少，但從已公布的臨床數據看，GPRC5D在多發性骨髓瘤（MM）治療中展示出很好的療效，頗具潛能。目前了解到的主要有4款GPRC5D靶向藥物在研，主要用于多發性骨髓瘤治療：賽諾菲、優瑞科以及MSKCC公司聯合開發的MCARH109 GPRC5D CAR T-細胞療法，臨床I期；國內南京馴鹿醫療公司，近期在ClinicalTrials.gov網站登記GPRC5D CAR-T治療，I期臨床試驗階段；強生公司開發的GPRC5D/CD3雙特異性抗體Talquetamab，臨床II期，其I期數據顯示，talquetamab治療的總緩解率（Overall Response Rate, ORR）達到了69%；優瑞科公司正在探索的BCMA/GPRC5D雙靶向的CAR-T療法，尚處于臨床前階段。
總體而言，盡管GPRC5D尚未有抗體藥物或其他治療方法上市，臨床管線均處于較早期的階段，但是GPRC5D在MM細胞上特異性高表達，臨床數據證實GPRC5D靶點本身具有很好的療效；尤其在BCMA抗原丟失導致的腫瘤復發模型中，研究表明GPRC5D靶向的CAR T細胞具有抗腫瘤活性，在緩解BCMA逃逸介導的復發問題上，GPRC5D將是更好的特異性MM靶點。靶向GPRC5D將有潛力提升現有僅靶向BCMA雙特異抗體及T細胞療法的不足，提高多發性骨髓瘤患者的長期臨床獲益。因此，GPRC5D靶點也將成為GPCRs家族中，一個重要的治療多發性骨髓瘤MM的全新靶點。
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● Recombinant Human G-protein coupled receptor family C group 5 member D (GPRC5D)-VLPs (Active)
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CSB-MP882153HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.
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Immobilized Human GPRC5D at 5 μg/mL can bind Anti-GPRC5D recombinant antibody (CSB-RA882153MA01HU), the EC50 is 8.847-10.38 ng/mL.
參考文獻：
[1] Pillarisetti, Kodandaram, et al. "A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma." Blood 135.15 (2020): 1232-1243.
[2] Cohen, Yossi, et al. "GPRC5D is a promising marker for monitoring the tumor load and to target multiple myeloma cells." Hematology 18.6 (2013): 348-351.
[3] Smith, Eric L., et al. "GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. "Science translational medicine 11.485 (2019): eaau7746.
[4] Kodama, Tatsushi, et al. "Anti-GPRC5D/CD3 bispecific T-cell-redirecting antibody for the treatment of multiple myeloma." Molecular cancer therapeutics 18.9 (2019): 1555-1564.
[5] De Larrea, Carlos Fernández, et al. "Defining an optimal dual-targeted CAR T-cell therapy approach simultaneously targeting BCMA and GPRC5D to prevent BCMA escape-driven relapse in multiple myeloma." blood cancer discovery 1.2 (2020): 146.
