2021年度盤點CAR-T細胞療法：實體瘤“明星靶點”，你知多少？
日期：2021-12-08 19:17:02
近年來，免疫細胞治療技術發展迅速，已成為繼外科手術、藥物治療、放射治療后最有前景的癌癥治療技術之一。與此同時，在全球癌癥細胞免疫治療領域，CAR-T療法無疑是獨占鰲頭。目前，已有基于CAR-T療法的7款藥品在血液腫瘤中獲批，確立了CAR-T療法在多種血液惡性腫瘤治療中的地位。同樣，CAR-T療法在實體瘤治療領域也存在著巨大的臨床需求，讓人期待的是，已有越來越多的臨床試驗開始嘗試將CAR-T細胞療法用于實體瘤，其關鍵點就是實體瘤靶點的選擇。隨著CAR-T實體瘤領域的潛力靶點相繼亮相，全球的科學家都在快馬加鞭的研發，希望CAR-T在實體腫瘤中也發揮強勁的抗癌效果。今天，我們來盤點一下CAR-T細胞治療實體瘤“明星靶點”！（排名不分先后）
來自藥渡的數據顯示，已有熱門的Claudin 18.2、GPC3、MSLN、HER2、EGFR等CAR-T靶點治療實體瘤的臨床項目。從全球來看，CAR-T在實體瘤的研發還處于比較早期階段。大量科研工作者與藥物研發專家正在積極探索，嘗試將CAR-T用于實體瘤的治療。針對這些熱門的CAR-T實體瘤潛力靶點，越來越多的國內外生物醫藥公司已開始布局，包括諾華制藥、美國貝勒醫學院、Atara Biotherapeutics、Cellectis、上海醫藥集團、上海科濟生物醫藥、上海吉凱基因、南京傳奇生物等。
眾多生物醫藥公司布局CAR-T實體瘤治療
數據來源：藥渡
熱門CAR-T療法在實體腫瘤領域“明星靶點”
數據來源：藥渡
Claudin 18.2
Claudin 18.2是一種四次跨膜蛋白，其結構復雜，在胃癌、胰腺癌中高度特異性表達。作為一個泛腫瘤的靶點，Claudin 18.2最初被發現高表達于多種胃癌組織，但隨后研究表明，其也能在乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細胞肺癌等多種原發惡性腫瘤中異常激活和過度表達。因此，Claudin 18.2被認為是胃癌、胰腺癌等實體腫瘤免疫治療的有效靶標。值得注意的是，2021年9月19日，上海科濟生物的Claudin18.2 CAR-T（CT041）療法的最新數據在EMSO年會上公布，表明CT041在難治性CLDN18.2陽性消化道腫瘤患者中顯示出良好的安全性和有前景的抗腫瘤活性。正因如此，Claudin18.2吸引了科研和藥企人員的興趣，涌現了許多針對Claudin 18.2靶點的研究和藥物研發競爭。
來自藥渡的數據顯示，共有7款 Claudin 18.2 CAR T臨床藥物項目。3款Claudin18.2 CAR-T實體瘤治療處于臨床階段，分別來自科濟生物醫藥（上海）有限公司、上海東方醫院、南京凱地生物科技有限公司。
| 藥物名稱 | 臨床階段 | 公司 | 適應癥 | 靶點 | 最后更新日期 |
|---|---|---|---|---|---|
| CLDN18.2 CAR-T (Carsgen Therapeutics) | 臨床二期 | 科濟生物醫藥（上海）有限公司 Carsgen Therapeutics Ltd 上海科濟制藥有限公司 |
食道癌; 胰腺癌; 胃癌; 腺癌; 實體瘤; |
Claudin 18.2 | 2021-11-23 |
| LCAR-C18S CAR-T cell therapy | 臨床一期 | 上海東方醫院 | 胃癌; | Claudin 18.2 | 2021-10-19 |
| KD-022 (Nanjing KAEDI Biotech) | 臨床一期 | 南京凱地生物科技有限公司 | 腫瘤; | Claudin 18.2 | 2020-11-06 |
| BNT-212 | 臨床前 | Biontech Se | 實體瘤; 胰腺癌; |
Claudin 18.2 | 2021-03-16 |
| PR401 | 臨床前 | 山東博安生物技術股份有限公司 | 胃癌; 胰腺癌; |
Claudin 18.2 | 2021-11-01 |
| P2-003 | 臨床前 | 山東博安生物技術股份有限公司 | 胃癌; 胰腺癌; |
Claudin 18.2 | 2021-11-01 |
| KJ-C1807 | 臨床前 | 科濟生物醫藥（上海）有限公司 | 胃癌; 胰腺癌; |
Claudin 18.2 | 2021-11-01 |
MSLN
間皮素（Mesothelin，MSLN）是細胞表面糖蛋白，在多種腫瘤中高表達，如惡性胸膜間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表達，因此MSLN被認為是CAR-T細胞治療實體瘤的一個潛力靶點。2021年11月12日，法國Cellectis公司在癌癥免疫治療學會（SITC）年會上宣布了靶向MSLN治療胰腺癌、間皮瘤的同種異體CAR-T細胞候選產品UCARTMESO的首個臨床前數據，研究利用免疫缺陷間皮瘤模型小鼠評估TGFβR2敲除的MESO CAR-T細胞的體內活性，結果顯示，在所有接受CAR-T治療的小鼠中觀察到腫瘤消退和生存率增加。此外，國內自主研發的針對全新靶點MSLN的臨床試驗，用于治療復發難治上皮性卵巢癌已經正式開始招募患者。因此，MSLN CAR-T也是實體瘤治療研究領域的重點方向。
來自藥渡的數據顯示，目前有7款MSLN CAR-T臨床藥物項目。5款處于臨床階段，涉及的醫藥公司有國內的上海科濟生物、南京傳奇生物科技有限公司，以及國外諾華制藥、Cellectis等。
| 藥物名稱 | 臨床階段 | 公司 | 適應癥 | 靶點 | 最后更新日期 |
|---|---|---|---|---|---|
| LCAR-M23 | 臨床一期 | 南京傳奇生物科技有限公司 | 卵巢上皮癌; | Mesothelin | 2021-11-24 |
| UCARTMESO | 臨床前 | Cellectis | 實體瘤; | Mesothelin | 2021-11-16 |
| KJ-C2113 | 臨床前 | 科濟生物醫藥（上海）有限公司 | 實體瘤; | Mesothelin | 2021-11-1 |
| KD-021 | 臨床一期 | 南京凱地生物科技有限公司 | 腫瘤; | Mesothelin | 2020-12-18 |
| MCY-M11 | 臨床一期 | Maxcyte | 卵巢癌; 腹膜癌; 間皮組織腫瘤; 輸卵管癌; 腺癌; |
Mesothelin | 2020-10-27 |
| iCasp9M28z | 臨床一期 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | 肺癌; 間皮組織腫瘤; 乳腺癌; 轉移癌; |
Mesothelin | 2020-8-28 |
| RNA-Meso-CIR-T | 臨床一期 | 諾華制藥 賓夕法尼亞大學 |
間皮組織腫瘤; | Mesothelin | 2020-8-28 |
GPC3
GPC3是一種癌胚抗原，參與細胞增殖、分化、遷移和凋亡。正常組織中幾乎未見表達，但在70-80%的肝細胞癌中表達。除了首個靶向Claudin18.2的實體瘤CAR-T療法，靶向GPC3的CAR-T細胞療法治療晚期肝細胞癌（HCC）也傳出好消息，其臨床研究發表在國際重磅腫瘤學期刊Clinical Cancer Research上，引起轟動。值得一提的是，這是靶向GPC3 CAR T細胞治療肝細胞癌的全球首個臨床試驗。這項研究表明，晚期HCC患者接受CAR-GPC3 T細胞治療耐受性良好、基本安全可控，無患者出現脫靶毒副反應，并初步顯示出較好的臨床獲益。因此，GPC3作為HCC的重要靶點，其CAR-GPC3 T細胞治療的前景不容小覷。
來自藥渡的數據顯示，目前有8款GPC3 CAR-T臨床項目。6款處于臨床一期，涉及的醫藥和科研院包括上海科濟生物、南京傳奇生物、貝勒醫學院等。
| 藥物名稱 | 臨床階段 | 公司 | 適應癥 | 靶點 | 最后更新日期 |
|---|---|---|---|---|---|
| CT-017 | 臨床一期 | Carsgen Therapeutics Ltd; | 肝細胞癌; | GPC | 2021-11-24 |
| LB-2101 | 臨床前 | 南京傳奇生物科技有限公司 | 非小細胞肺癌; 肝細胞癌; |
GPC | 2021-11-24 |
| GPC3-CAR-T cell therapy | 臨床一期 | 科濟生物醫藥（上海）有限公司 Carsgen Therapeutics Ltd |
實體瘤; 肝細胞癌; 鱗狀細胞癌; |
GPC | 2021-11-01 |
| LQ-102 | 臨床前 | 上海洛啟生物醫藥技術有限公司 | 肝細胞癌; | GPC | 2021-02-04 |
| Anti-GPC3 chimeric antigen receptor T cell therapy | 臨床一期 | 湖南昭泰醫療集團有限公司 | 肺癌; 肝癌; |
GPC | 2020-12-18 |
| Anti-GPC3 CAR T-cell therapy | 臨床一期 | 南京大學 | 肝細胞癌; | GPC | 2020-12-18 |
| GPC3-T2 CAR-T cell therapy | 臨床一期 | 廣州醫科大學附屬第二醫院 | 肝細胞癌; 鱗狀細胞癌; |
GPC | 2020-12-18 |
| GLYCAR T cell therapy | 臨床一期 | 貝勒醫學院 衛理公會醫院 |
肝細胞癌; | GPC | 2020-08-28 |
HER2
人表皮生長因子受體2（HER2）在許多癌癥中過度表達，并在乳腺癌中得到了廣泛的研究。據報道，大多數GBMs表達HER2，但在正常腦組織沒有觀察到HER2的表達。在2020年7月15日國際權威雜志《Nature Communications》中刊登了美國德克薩斯州休斯敦貝勒醫學院兒科米納克西•赫格德教授帶頭進行的采用HER2 CAR-T細胞免疫療法治療難治性骨髓轉移性橫紋肌肉瘤患兒的臨床研究。近日，來自華盛頓大學Ben Towne兒童癌癥研究中心的Nicholas A. Vitanza?團隊，在著名期刊《自然•醫學》雜志發表一項重要研究成果，開發了靶向人HER2的CAR-T細胞（以下稱為HER2 CAR-T細胞）療法，并在臨床試驗中驗證了HER2 CAR-T細胞治療復發或難治性中樞神經系統腫瘤的可行性和安全性。因此，HER2 CAR-T有望為實體瘤帶來新療法。
來自藥渡的數據顯示，目前有12款HER2 CAR-T臨床項目。2款處于臨床二期，來自Aurora Biopharma公司。
| 藥物名稱 | 臨床階段 | 公司 | 適應癥 | 靶點 | 最后更新日期 |
|---|---|---|---|---|---|
| Anti-HER2 CAR T-cell therapy | 臨床一期 | 貝勒醫學院 | 肉瘤; | HER2 | 2021-07-14 |
| TT-16 | 臨床前 | Tessa Therapeutics | 頭頸癌; | HER2 | 2020-09-29 |
| HER2.taNK | 臨床一期 | Nantkwest | 膠質母細胞瘤; | HER2 | 2020-09-27 |
| MB-103 | 臨床一期 | 希望之城國家醫療中心 Mustang Bio |
膠質母細胞瘤; 腦轉移; |
HER2 | 2020-09-07 |
| AU-105 | 臨床二期 | Aurora Biopharma | 膠質母細胞瘤; | HER2 | 2020-08-28 |
| AU-101 | 臨床二期 | Aurora Biopharma | 骨肉瘤; 膠質母細胞瘤; 乳腺癌; |
HER2 | 2020-08-28 |
| TGFBeta-resistant-HER2-EBV-CTLs | 臨床一期 | 貝勒醫學院 衛理公會醫院 |
腫瘤; | HER2 | 2020-08-28 |
| HER.CAR-CMV-specific-CTLs | 臨床一期 | 貝勒醫學院 衛理公會醫院 德克薩斯兒童醫院 |
膠質母細胞瘤; | HER2 | 2020-08-28 |
| Anti-HER2 CAR T-cell therapy (Seattle Children's Hospital) | 臨床一期 | 西雅圖兒研所 | 中樞神經系統腫瘤; | HER2 | 2020-08-28 |
| Autologous-HER2-specific-T-cells | 臨床一期 | 貝勒醫學院 衛理公會醫院 德克薩斯兒童醫院 |
肉瘤; | HER2 | 2020-08-28 |
| CIDeCAR | 臨床一期 | Bellicum 美國國立癌癥研究所 |
骨肉瘤; | HER2 | 2020-08-28 |
| HER2(EQ)BBzeta/CD19 T cells (City of Hope) | 臨床一期 | 希望之城國家醫療中心 Mustang Bio |
膠質瘤; | HER2 | 2020-08-28 |
EGFR
表皮生長因子受體（EGFR）是一種酪氨酸激酶受體，在約50%的成人原發性膠質母細胞瘤（GBM）中存在基因擴增和/或突變，使其成為靶向治療的有吸引力的候選基因。國內，曾有報道，利用EGFR為靶點的CAR-T治療EGFR表達強陽性（EGFR表達超過50%）的晚期難治性的非小細胞肺癌患者。研究結果顯示，其中11例患者療效可評價：2例患者腫瘤明顯縮小，5例疾病穩定。2020年，在國際著名期刊Clinical & Translational Immunology上刊發研究，首次證明了EGFR是三陰性乳腺癌（TNBC）的一個免疫治療靶點，該研究團隊成功設計了靶向EGFR的新型CAR-T細胞（EGFR CAR-T），并且在體外和體內評估了EGFR CAR-T對TNBC的療效，實驗結果顯示，EGFR CAR-T細胞在體外對TNBC細胞生長具有強效和特異性的抑制作用，此結果在體內異種移植小鼠模型中得到進一步證明，具有最小的腫瘤外細胞毒性。因此，EGFR CAR-T實體瘤有望成為三陰性乳腺癌研究治療提供了新的方向。
來自藥渡的數據顯示，目前有4款EGFR CAR-T臨床項目。涉及研究單位包括深圳市第二人民醫院、廣州百暨基因科技有限公司，以及Seattle Children'S Hospital等。
| 藥物名稱 | 臨床階段 | 公司 | 適應癥 | 靶點 | 最后更新日期 |
|---|---|---|---|---|---|
| Anti-EGFR CAR-T cell therapy | 臨床二期 | 深圳市第二人民醫院 | 結直腸癌; | EGFR | 2021-03-02 |
| Anti-EGFR CAR-T cell therapy | 臨床二期 | 西比曼生物科技（上海）有限公司 中國人民解放軍總醫院 |
腫瘤; | EGFR | 2020-12-18 |
| Autologous EGFR-CAR T cells | 臨床一期 | 廣州百暨基因科技有限公司 中山大學 |
非小細胞肺癌; | EGFR | 2020-12-18 |
| Anti-EGFR CAR T-cell therapy | 臨床一期 | Seattle Children'S Hospital | 中樞神經系統腫瘤; | EGFR | 2020-08-28 |
為鼎力協助各藥企在CAR-T療法在實體腫瘤領域上的研發，CUSABIO推出熱門CAR-T實體瘤靶點活性蛋白產品，包括Claudin 18.2、GPC3、MSLN、HER2、EGFR等。
● Recombinant Human CLDN18.2-VLPs (Active) (Code: CSB-MP005498HU(A5))
CSB-MP005498HU(A5) is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody. The three bands respectively correspond to monomer, Homodimer, Homotrimer
Immobilized human CLDN18.2 (CSB-MP005498HU(A5)) at 5 μg/ml can bind anti-CLDN18.2 recombinant Monoclonal Antibody (CSB-RA005498A1HU), the EC50 is 5.225-9.256 ng/ml.
CSB-MP005498HU(A5) is detected by Anti-Claudin 18 Antibody. The two bands respectively correspond to monomer, Homodimer
The VLP-like structures of CLDN18.2 has been confirmed by TEM.
● Recombinant Human Glypican-3(GPC3)(G537R),partial (Active) (Code: CSB-MP009705HU(M))
Purity is greater than 92.4% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15%
Immobilized human GPC3 (G537R) at 5 μg/ml can bind Anti-GPC3 recombinant antibody, the EC50 is 4.739-7.092 ng/ml.
● Recombinant Human Mesothelin(MSLN),partial (Active) (Code: CSB-MP015044HUc9)
Purity is greater than 92% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15%
Immobilized MSLN at 2 μg/ml can bind Anti-MSLN rabbit monoclonal antibody, the EC50 of the MSLN protein is 2.657-3.177 ng/ml.
Purity is greater than 95% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15%
Immobilized HER2 at 2 μg/ml can bind Trastuzumab, the EC50 is 2.179-2.825 ng/ml.
● Recombinant Human Epidermal growth factor receptor(EGFR),partial (Active) (Code: CSB-MP007479HU)
Purity is greater than 90% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15%
Immobilized EGFR at 1 μg/ml can bind Anti-EGFR recombinant antibody, the EC50 of human EGFR protein is 2.867-3.571 ng/ml.
Human EGF protein captured on COOH chip can bind Human EGFR protein, his and Myc tag (CSB-MP007479HU) with an affinity constant of 11.9nM as detected by LSPR Assay.
Immobilized EGFR at 1 μg/ml can bind Cetuximab, the EC50 of human EGFR protein is 0.6919-1.047 ng/ml.
參考文獻：
[1] Upadhaya, Samik, et al. "The clinical pipeline for cancer cell therapies." Nature reviews. drug Discovery (2021).
[2] Berger, Trisha R., and Marcela V. Maus. "Mechanisms of response and resistance to CAR T cell therapies. "Current Opinion in Immunology 69 (2021): 56-64.
[3] Mikkilineni, Lekha, and James N. Kochenderfer. "CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. "Nature Reviews Clinical Oncology 18.2 (2021) : 71-84.
[4] Kyuno, Daisuke, et al. "Claudin-18.2 as a therapeutic target in cancers: cumulative findings from basic research and clinical trials." Tissue Barriers (2021): 1967080.
[5] McGuire, Christina, et al. "Increasing immune cell infiltration in hepatocellular carcinoma tumors using a novel GPC3-targeting aptamer conjugate." (2021): 1707-1707.
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[8] Zhang, Yajun, et al. "Phase I clinical trial of EGFR-specific CAR-T cells generated by the piggyBac transposon system in advanced relapsed/refractory non-small cell lung cancer patients." journal of Cancer Research and Clinical Oncology (2021): 1-10.
