CD38：作為一種多功能的外切酶，為腫瘤免疫治療提供新策略

日期：2020-12-17 10:27:33

近日，Nature子刊Nature Metabolis收錄的兩篇抗衰老領域的文章引來了不少關注，研究發現，CD38竟是“不老分子”NDA+消耗的“元兇” ^[1-2]。我們知道，NAD+是一種與衰老相關的關鍵代謝物，NAD+含量通常隨著機體衰老而降低，其背后的驅動因素，卻一直是個謎團。科學家們猜測靶向CD38有望成為人類的休眠開關。盡管這方面尚未得到臨床證實，但是另一方面，靶向CD38在腫瘤方面的治療，已經在臨床中發揮重要的價值。如此多功能的CD38，到底是什么，它在腫瘤免疫環境中的機制是怎樣的？它為何還與衰老相關？帶著疑問，讓我們去一起了解探索。

1、CD38的結構和功能

1、CD38的結構和功能

CD38是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，分子量為46kDa。1980年，CD38作為T細胞激活的特異性標記物，被E.L.Reinherz和S.F.Schlossman等科學家發現。CD38整體結構為N末端短的細胞質尾，單次跨膜域和C端較長的胞外區（圖1） ^[3]。CD38具有環化酶和水解酶的活性，是一種雙功能胞外酶，參與核苷酸代謝。CD38使用NAD+作為底物來形成環狀ADP核糖（cADPR）等核苷酸代謝產物 ^{[4, 5]}。核苷酸代謝產物是有效的第二信使，可調節細胞質中Ca²⁺的動員，激活控制各種生物學過程的信號通路，例如淋巴細胞增殖、胰腺B細胞分泌胰島素、T細胞活化等 ^[6]。CD38的這種活性對于維持體內NAD、煙酰胺等物質的動態平衡非常重要。也有研究發現，CD38同CD39、CD73、CD203a等一起，可降解ATP、NAD+、cADPR、AMP，從而產生ADO，誘導抑制性的免疫微環境 ^[7]。

圖1. CD38結構

*圖片來源于FASEB jouranl出版物^[3]。

CD38在人多種組織中都有表達，包括淋巴細胞、自然殺傷細胞、T細胞、B細胞單核細胞/巨噬細胞胰腺、腦、脾臟和肝細胞等 ^{[8, 9]}。CD38的表達與多種疾病有關，包括艾滋病、自身免疫性疾病（例如系統性紅斑狼瘡）、Ⅱ型糖尿病、骨質疏松癥和癌癥 ^[10-12]。

2、CD38與非實體腫瘤的關系

CD38在一些非實體腫瘤中高度表達。CD38是慢性B淋巴細胞白血病（B-CLL）的預測因子。臨床表明B-CLL患者外周血中單克隆性淋巴細胞多數高表達CD38與不良預后密切相關 ^[13]。其它非實體瘤，包括巨球蛋白血癥（Waldenstr?m’s macroglobulinemia） ^[14]、原發性系統性淀粉樣變（primary systemic amyloidosis） ^[15]、套細胞淋巴瘤 ^[16]、急性髓系白血病 ^[17]、急性淋系白血病 ^[18]、NK細胞白血病（NK cell leukemia） ^[20]等，CD38均有較高的表達。

值得關注的是，在多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中，CD38在漿細胞有極高的表達，并對免疫有抑制作用 ^[20]。而在正常淋巴和髓系細胞上，CD38表達少。正是由于這種表達和分布的特異性，使CD38已成為治療多發性骨髓瘤一個有效靶點。如圖2所示，靶向漿細胞表面CD38受體的單克隆抗體，可以觸發多種不同的作用機制，促進細胞凋亡和調節免疫反應 ^[20]。

圖2. CD38單抗治療多發性骨髓瘤的作用機制

*圖片來源于Frontiers in immunology出版物^[20]。

3、CD38與實體瘤的關系

已有研究表明CD38表達水平與腺苷增加密切相關，而腺苷是實體瘤腫瘤微環境中重要的免疫抑制因子 ^[21]。在某些實體腫瘤中，CD38的高表達可導致腫瘤微環境中產生大量的腺苷，腺苷將招募Treg細胞、MDSC細胞、CAF細胞等免疫抑制細胞，從而抑制免疫系統的活性。此外，腺苷與免疫細胞表面的A2AR受體結合來激活免疫細胞內部的抑制信號通路 ^[22]。意味著CD38將通過腺苷受體信號傳導抑制CD8+T細胞等免疫細胞的活性和功能（圖3）。

圖3. CD38在實體瘤腫瘤微環境免疫抑制信號通路

*圖片來源于Successful Drug Discovery出版物^[22]。

雖然CD38在實體瘤中的進展有待深入探索，但對黑色素瘤、膠質瘤、食管癌、宮頸癌和肺癌的研究已經開始。在這些疾病中，CD38作為一種腫瘤促進因子發揮作用 ^[23]。

4、CD38與衰老的關系

在文章開篇所提到的發表在《自然代謝》雜志的兩項研究中，作者發現隨著細胞的衰老，代謝負擔逐漸加重，衰老細胞及其分泌的信號會引發CD38的激活，進而導致NAD+的降解，消耗NAD+的含量（圖4） ^[1]。NAD+廣泛分布在人體所有細胞當中，是人最重要的輔酶之一，尤其是對調節細胞衰老和維持機體正常功能至關重要。初步的研究數據表明，在老年動物中阻斷CD38的活性可以恢復特定組織中的NAD+水平 ^[2]。那么，靶向CD38的藥物或可為科學家們提供另一種方法來防止人體NAD+的下降，從而抵抗衰老。

圖4. 衰老細胞激活CD38，增加NAD+消耗，引起NAD+水平下降

*圖片來源于Nature Metabolism出版物^[1]。

5、靶向CD38的研發藥物及臨床意義

近年來，以CD38為靶點的多種新型免疫治療方法已在臨床前模型和臨床試驗中得到驗證。2015年，強生公司聯合開發的全人源抗CD38抗體達雷妥尤單抗（Daratumumab, Darzalex）獲準用于治療復發型、耐藥型多發性骨髓瘤患者，是首個上市的CD38抗體藥物。

2020年3月2日，賽諾菲研發的抗腫瘤藥物Isatuximab獲得FDA批準，是繼強生Darzalex之后第二款CD38抗體藥物，同樣是用于治療復發性難治性多發性骨髓瘤。目前，無論Daratumumab還Isatuximab在多發性骨髓瘤治療中均體現了顯著的療效。

值得注意的是，目前多家藥企包括國內的尚健生物和友芝友生物也開始了CD38抗體藥的研發。近日，凱信遠達醫藥CASI Pharmaceutical公司提交了其新型抗CD38單克隆抗體的新藥研究申請，用于治療多發性骨髓瘤。更多的藥企正在加入這一競爭隊列，詳見下表。

藥物名稱	研發狀態	公司	適應癥	更新日期
Isatuximab	批準上市	Immunogen Inc;	多發性骨髓瘤; 陰燃多發性骨髓瘤; 急性淋巴細胞白血病; 急性髓細胞樣白血病;	2020-11-06
Daratumumab/Hyaluronidase-fihj	批準上市	楊森;	多發性骨髓瘤;	2020-08-28
Daratumumab(達雷妥尤單抗)	批準上市	楊森;	多發性骨髓瘤; 淀粉樣變; 陰燃多發性骨髓瘤; 急性淋巴細胞白血病; 結外NK-T細胞淋巴瘤; 骨髓增生異常綜合征; 淋巴瘤; 套細胞淋巴瘤;	2020-08-28
MOR-202	臨床三期	Morphosys Ag;	多發性骨髓瘤; 膜性腎小球腎炎;	2020-08-28
TAK-573	臨床二期	Takeda Pharmaceutical Co Ltd;	多發性骨髓瘤; 非小細胞肺癌; 黑色素瘤; 前列腺癌; 三陰性乳腺腫瘤; 頭頸癌; 胰腺導管癌;	2020-08-28
TAK-079	臨床二期	武田藥品工業株式會社;	特發性血小板減少性紫癜; 重癥肌無力; 多發性骨髓瘤; 復發; 系統性紅斑狼瘡; 自身免疫疾病;	2020-08-28
FT-500	臨床一期	Fate therapeutics, University of Minnesota	實體瘤	2020-09-28
AMG-424	臨床一期	Amgen Inc; Xencor;	多發性骨髓瘤; 復發;	2020-09-07
STI-6129	臨床一期	Sorrento; Therapeutics	淀粉體輕鏈淀粉樣變性	2020-09-27
Anti CD38 chimeric antigen receptor T-cell therapy (Sorrento Therapeutics)	臨床一期	Celularity; Sorrento Therapeutics;	多發性骨髓瘤;	2020-08-28
GBR-1342	臨床一期	Glenmark Pharmaceuticals;	多發性骨髓瘤;	2020-08-28
Anti-BCMA anti-CD38 bispecific chimeric antigen receptor T cell therapy	臨床一期	Shengyan Pharmaceutical Technology; 武漢協和醫院;	多發性骨髓瘤;	2020-08-28
Recombinant human anti-CD38 momoclonal antibody	臨床申請	杭州尚健生物技術有限公司;	血液腫瘤;	2020-08-28
Y-150(重組抗CD38和CD3雙特異性抗體)	臨床申請	武漢友芝友生物制藥有限公司;	多發性骨髓瘤;	2020-08-28
CID-103	臨床申請	Tusk Therapeutics; CASI pharmaceuticals	多發性骨髓瘤; 血液腫瘤;	2020-08-28

*數據來源于藥渡

癌癥和自身免疫病是抗體藥物臨床應用的最重要領域。CD38單抗藥物的研發從上世紀90年代開始，但目前僅有兩款CD38單抗獲批上市。根據強生最新財報，2019年Darzalex的全球銷售額達到29億美元。市場調研機構Evaluate Pharma預測，Darzalex 2024年全球銷售額有望達到60億美元。為了應對一個全球每年超過13萬新發患者的多發性骨髓瘤，CD38抗體藥物的出現為治療多發性骨髓瘤提供了有力武器。靶向CD38的抗體除了可以對抗腫瘤，在治療纖維化、代謝紊亂等老化相關疾病中的潛在價值也將不容小覷。因此，CD38靶向藥研發正成為大藥企不可規避的選項。

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