文獻(xiàn)解讀│CUSABIO產(chǎn)品問(wèn)鼎Nature：VEGF-C驅(qū)動(dòng)的淋巴引流可對(duì)腦腫瘤進(jìn)行免疫監(jiān)視
日期：2020-03-11 15:03:56
眾所周知，腦屏障可以保護(hù)人腦，防止危險(xiǎn)病原體進(jìn)入。但由于缺乏淋巴引流，免疫系統(tǒng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)病原體和腫瘤的監(jiān)視是有限的。然而，腦膜中淋巴管的存在表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周免疫系統(tǒng)之間存在關(guān)聯(lián)，可能影響自身免疫。腦膜淋巴網(wǎng)絡(luò)特征的揭示可幫助人們理解，先前未知的大腦內(nèi)表達(dá)的抗原如何引起免疫應(yīng)答。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人顱內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前尚無(wú)非常有效的治療方法，臨床治療主要是手術(shù)切除，再輔以放化療，但預(yù)后生存率僅為18個(gè)月，因此探索新的治療途徑非常重要。
此次研究中，研究人員利用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型，報(bào)道了一種新穎的腦腫瘤治療策略，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)的異位表達(dá)有可能增加腦膜淋巴管，從而實(shí)現(xiàn)免疫監(jiān)視，啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的腦腫瘤免疫，達(dá)到治療效果。
由VEGF-C介導(dǎo)的抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤保護(hù)作用依賴于引流的淋巴結(jié)和T細(xì)胞 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤缺乏淋巴管生成信號(hào) VEGF-C增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻滯 VEGF-C恢復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)限制性T細(xì)胞啟動(dòng)
1由VEGF-C介導(dǎo)的抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤保護(hù)作用依賴于引流的淋巴結(jié)和T細(xì)胞
腦膜淋巴管分布于硬腦膜周圍，將大腦與外周淋巴系統(tǒng)緊密維系。在此，研究者用C57BL/6同基因細(xì)胞系GL261構(gòu)建小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型，起初利用腺病毒相關(guān)載體AAV9 在小鼠腦內(nèi)過(guò)表達(dá)了 VEGF-C，并發(fā)現(xiàn)接受AAV9 -VEGF-C 注射的實(shí)驗(yàn)組小鼠腦膜淋巴管的淋巴竇面積出現(xiàn)了明顯的上升 (Fig. 1a, b)。而且AAV9-VEGF-C 注射實(shí)驗(yàn)組對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤實(shí)現(xiàn)了 100% 的清除(Fig.1c)。
因?yàn)榇饲耙呀?jīng)有研究證明下頜淋巴結(jié)與頸外側(cè)淺淋巴結(jié)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗原識(shí)別有非常重要的作用，所以研究人員隨后將過(guò)表達(dá) VEGF-C 的小鼠中通往這兩個(gè)淋巴結(jié)的淋巴管進(jìn)行了結(jié)扎。發(fā)現(xiàn) VEGF-C 在結(jié)扎后的小鼠中不能幫助他們抵抗腦瘤(Fig. 1d)；而通過(guò)CD8 和 CD4 抗體清除 CD8 / 4 T細(xì)胞后，VEGF-C的預(yù)防作用也大幅度下降(Fig. 1e, f)。
這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)證明了 VEGF-C 對(duì)腦瘤的預(yù)防作用需要有抗原識(shí)別作用的淋巴結(jié)和 CD8 / 4 T 細(xì)胞的參與。
▲Fig. 1VEGF-C-mediated protection against glioblastoma depends on the draining lymphnodes and on T cells.
2膠質(zhì)母細(xì)胞瘤缺乏淋巴管生成信號(hào)
研究表明，在小鼠或人類中，腫瘤自身的VEGF-C過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外部區(qū)域的惡性腫瘤預(yù)后較差。研究人員通過(guò)對(duì) GTEX 和 TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)中的正常人與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腦組織轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中出現(xiàn)了更高的血管促進(jìn)因子 VEGF-A 和CD31 的表達(dá)，而 VEGF-C 的表達(dá)則出現(xiàn)了顯著的下降(Fig. 2a, b, c)。
但是，在最近發(fā)表的抗 PD- 1 療法對(duì)GBM 的治療作用的研究中，VEGFC的表達(dá)與T細(xì)胞浸潤(rùn)有很強(qiáng)的相關(guān)性（通過(guò)T細(xì)胞標(biāo)記基因CD3E，CD4和CD8B的表達(dá)來(lái)衡量）(Fig.2d, e, f)。這些結(jié)果表明在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者和實(shí)驗(yàn)小鼠中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境喪失了淋巴管生成信號(hào)，并且在小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的模型中，VEGF-C的異位表達(dá)有抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作用。換言之，VEGF-C 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的缺失可能導(dǎo)致了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生或生長(zhǎng)。
▲Fig.2 Human glioblastoma is deprived of lymphangiogenic signals at steady state,and VEGF-C levels correlate with T cell infiltration with anti-PD-1 therapy.
3VEGF-C增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻滯
▲Fig. 3 Therapeutic delivery of VEGF-C potentiates checkpoint inhibitortherapy by enhancing T cell priming and recruitment.
4VEGF-C恢復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)限制性T細(xì)胞啟動(dòng)
與在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中觀察到的相反，有報(bào)告顯示，在轉(zhuǎn)移至腦部的黑色素瘤患者中，與尼古魯單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療具有相同的顱內(nèi)外功效。而且具有顱外和顱內(nèi)腫瘤的小鼠對(duì)免疫療法的反應(yīng)比僅具有顱內(nèi)黑素瘤的小鼠更好。為了檢查VEGFC mRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是否有效治療其他（非膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）類型的癌癥，研究使用了黑色素瘤細(xì)胞系YUMMER1.7和B16。
僅有顱內(nèi)YUMMER1.7腫瘤的小鼠在接受VEGFC mRNA和檢查點(diǎn)抑制劑治療后顯示出明顯的生存獲益（Fig 4a）。相比之下，檢查點(diǎn)抑制劑治療對(duì)同時(shí)具有顱外和顱內(nèi)腫瘤的小鼠（后面稱同時(shí)具有顱內(nèi)和顱外腫瘤的小鼠為顱內(nèi)外腫瘤小鼠）有明顯作用，而這種作用與VEGFC mRNA的治療無(wú)關(guān)（Fig4b）。實(shí)際上，僅接受聯(lián)合治療的顱內(nèi)腫瘤小鼠的生存率與僅接受檢查點(diǎn)抑制劑治療的顱內(nèi)外腫瘤小鼠相似（Fig 4c）。另外，深頸淋巴結(jié)的結(jié)扎僅影響具有顱內(nèi)腫瘤的小鼠，而不影響具有顱內(nèi)外腫瘤小鼠（Fig 4a，b）。
這說(shuō)明了 VEGF-C 既可以在顱內(nèi)通過(guò)改變腦內(nèi)微環(huán)境幫助 T 細(xì)胞浸潤(rùn)，也可以在顱外通過(guò)活化 T 細(xì)胞抵抗腫瘤。為了進(jìn)一步證明這一點(diǎn)，研究人員進(jìn)行了浸潤(rùn)白細(xì)胞移植試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)活化 T 細(xì)胞與單獨(dú)改善瘤內(nèi)微環(huán)境都可以提高腫瘤和淋巴結(jié)內(nèi)的 T 細(xì)胞數(shù)量，而兩者疊加后出現(xiàn)了進(jìn)一步協(xié)同作用（Fig 4d, e）。這證明VEGF-C 通過(guò)兩種機(jī)制幫助大腦獲得對(duì)腦瘤的免疫監(jiān)視功能。
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