內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

日期：2018-01-11 14:03:23

在上一章中我們綜合闡述了細(xì)胞凋亡的概念，以及詳細(xì)探討了細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑，本篇文章將帶來(lái)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)理，希望有助于科學(xué)探討。

2.2細(xì)胞凋亡的內(nèi)部?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成的主要加工廠，也是Ca²⁺重要的儲(chǔ)存庫(kù)。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在維持細(xì)胞Ca²⁺離子的穩(wěn)定、蛋白的合成、加工中起到關(guān)鍵性作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)Ca²⁺離子失衡、錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白增多，則會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)（endoplasmic reticulum stress，ERS）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可減少細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成、增加蛋白正確折疊、維持Ca²⁺穩(wěn)態(tài)，但過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)觸動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號(hào)，促使細(xì)胞凋亡。

2.2未正確折疊蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

在真核生物體內(nèi)，為正確折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)是細(xì)胞對(duì)抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一種重要的自我保護(hù)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞中出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間或高強(qiáng)度的UPR時(shí)，三種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白PERK、IREI、ATF6在發(fā)揮修復(fù)作用的同時(shí)，也可以同時(shí)啟動(dòng)由ERS介導(dǎo)的三種細(xì)胞凋亡途徑。

2.2.1.1PERK信號(hào)通路

PERK是分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種蛋白激酶。當(dāng)?shù)鞍渍Ｕ郫B時(shí)，其與分子伴侶如BIP/GRP78相結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物；當(dāng)有蛋白未正常折疊時(shí)，未正確折疊的蛋白與BIP/GRP78相結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性干擾 Bip/Grp78與PERK的相互作用。釋放的PERK通過(guò)低聚化和反向自身磷酸化的方式被活化，活化的PERK可以使翻譯起始因子2的α亞單位（eIF-2α）磷酸化。在應(yīng)激反應(yīng)的早期磷酸化的eIF2α抑制蛋白質(zhì)的翻譯與合成，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白折疊的負(fù)荷量，從而對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用；隨著應(yīng)激反應(yīng)時(shí)間和強(qiáng)度的增加，磷酸化的eIF-2α誘導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子ATF4的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，ATF4可以促進(jìn)凋亡信號(hào)分子CHOP/ GADD153的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.2.1.2IREI信號(hào)通路

IREI是分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的另一種蛋白激酶。該信號(hào)通路的激活方式與PERK的激活方式相同。當(dāng)未正常折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中累積時(shí)，IREI-BIP/GRP78復(fù)合物解離，釋放的IREI寡聚化和反向自身磷酸化后被激活；激活的IREI可以傳導(dǎo)細(xì)胞存活信號(hào)和細(xì)胞凋亡信號(hào)。在凋亡的過(guò)程中，激活的IRE1招募胞漿調(diào)節(jié)蛋白TRAF-2，間接招募和激活c—Jun N端激酶，激活的c—Jun N端激酶通過(guò)磷酸化抑制Bcl-2家族中抑制凋亡蛋白的活性，促進(jìn)蛋白凋亡；另一方面激活的TRAF-2同時(shí)激活Caspase12，啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；此外IRE1還具有核糖核酸酶活性，切割XBP1mRNA，促進(jìn)XBP1mRNA成熟，增強(qiáng)分子伴侶蛋白和CHO的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.2.1.3ATF6信號(hào)通路

ATF6是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的II型跨膜蛋白。ATF6的N端胞內(nèi)區(qū)域包含了b-ZIP的DNA轉(zhuǎn)錄激活域和核定位信號(hào)。在非應(yīng)激狀態(tài)下，以酶原的形式分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。當(dāng)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，ATF6以囊泡的方式向高爾基體轉(zhuǎn)移。在高爾基體中被S1P 和S2P剪切激活，然后再核定位信號(hào)的牽引下遷移至細(xì)胞核，在細(xì)胞核中誘導(dǎo)包括CHOP/ GADD153在內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。

PERK、IRE1、ATF6三條信號(hào)通路均可對(duì)誘導(dǎo)產(chǎn)生CHOP/GADD153，CHOP/GADD153的激活是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的直接結(jié)果，CHOP/GADD153在生長(zhǎng)停止和細(xì)胞死亡中起到重要作用。

2.2.2Ca²⁺失衡介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

在細(xì)胞正常運(yùn)轉(zhuǎn)情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主要通過(guò)RyR和IP3R通道將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的Ca²⁺釋放入胞質(zhì)，通過(guò)鈣泵將胞內(nèi)的Ca²⁺泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，從而維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca²⁺穩(wěn)態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接收到應(yīng)激信號(hào)時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca²⁺穩(wěn)態(tài)被打破，大量的Ca²⁺進(jìn)入胞內(nèi)和線粒體內(nèi)，一方面影響線粒體以及Bcl-2家族蛋白的活性，使細(xì)胞走向凋亡，另一方面激活胞內(nèi)的中性半胱氨酸內(nèi)肽酶Calpain，活化的Calpain可能通過(guò)激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)影響細(xì)胞凋亡。

點(diǎn)擊查看凋亡抗體

往期回顧：線粒體主導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

下期預(yù)告：死亡受體主導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

3.參考文獻(xiàn)

[1] Green D R, Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death [J]. Science, 2004, 305: 626-629. Groenendyk J, Michalak M. Endoplasmic reticulum quality control and apoptosis [J]. Acta Biochimica Polonica, 2005, 52(2): 381-395.

[2] Bastida-Ruiz D, Aguilar E, Ditisheim A, et al. Endoplasmic reticulum stress responses in placentation - A true balancing act [J]. Placenta, 2017, 57: 163-169.

[3] Kang-sheng LIU, Zheng-hang PENG, Weng-jun CHENG, et al. Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in the development of reproduction [J]. Reproductive and Developmental Medicine, 2016, 27(1): 51-59.

[4] Li J, Lee B, Lee A S. Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis: multiple pathways and activation of p53-up-regulated modulator of apoptosis (PUMA) and NOXA by p53 [J]. Journal of Biological Chemistry, 2006, 281(11): 7260-7270.

[5] Burton G J, Yung H W, Murray A J. Mitochondrial - Endoplasmic reticulum interactions in the trophoblast: Stress and senescence [J]. Placenta, 2017, 52: 146-155.

[6] Marchi S, Patergnani S, Missiroli S, et al. Mitochondrial and endoplasmic reticulum calcium homeostasis and cell death [J]. Cell Calcium, 2017.

[7] Breckenridge D G, Germain M, Mathai J P, et al. Regulation of apoptosis by endoplasmic reticulum pathways [J]. Oncogene, 2003, 22(53): 8608-8618.