大腦的秘密生活
日期：2016-07-19 10:02:54
對(duì)于自己脖子上扛著的那個(gè)腦袋，每個(gè)人好像都熟悉又陌生。甲為什么那么聰明，乙為什么有點(diǎn)木訥，丙的反應(yīng)為什么那么快?你的腦袋是怎樣指揮手去動(dòng)作的?我們看到的東西為什么不是事實(shí)?我們頭顱里灰色的泥糊狀物質(zhì)為我們創(chuàng)造了一個(gè)完整的擁有情感、記憶、觀念和欲望的內(nèi)在世界。我們所看到的、觸摸到的、聽(tīng)到的和感受到的每樣?xùn)|西——都由這個(gè)讓人琢磨不透的家伙的“私生活”產(chǎn)生。
大腦的意識(shí)是人一切活動(dòng)的基礎(chǔ)，如果大腦的活動(dòng)紊亂或停止，則人的生命將受到嚴(yán)重的威脅。阿爾茨海默病（AD）老年期常見(jiàn)大腦類疾病，他以進(jìn)行性記憶力減退和認(rèn)知功能障礙為主要特征的。目前大腦經(jīng)過(guò)哪些活動(dòng)會(huì)引起阿爾茨海默病仍不十分明確，但Aβ（β-淀粉樣蛋白）的產(chǎn)生和聚集一直被認(rèn)為是重要因素之一。最新研究發(fā)現(xiàn)，在腦的“私生活”中，Aβ存在類似于抗菌肽一樣的“正面角色”——保護(hù)大腦免于病原體的侵襲。
這么一說(shuō)，小編就更加不明白了“Aβ到底是好還是壞？”
跟著小編一起漲漲知識(shí)，看看Aβ是個(gè)什么神通廣大的東西，既能保護(hù)大腦還能讓全世界3.5億人喪失意識(shí)。
想了解Aβ，我們還要從它的前體蛋白APP說(shuō)起。
APP全稱淀粉樣前體蛋白，英文名稱為Amyloid Precursor Protein。人類的APP基因位于21號(hào)染色體長(zhǎng)臂，包含至少18個(gè)外顯子。APP分布廣泛，mRNA及其蛋白在腦、胸腺、心、肌肉、肺、腎臟、脂肪組織、肝、脾、皮膚及腸道等組織均有表達(dá)［1］。APP屬Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量約110～130kD，具有較大的膜外(氨基端)結(jié)構(gòu)域和較小的胞質(zhì)尾區(qū)(胞內(nèi)羧基端)［1］。APP的胞外結(jié)構(gòu)部分由E1和E2兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)域組成，胞質(zhì)內(nèi)區(qū)域稱為E3結(jié)構(gòu)域［2］。
圖片來(lái)源于：Coburger I et al．Analysis of the overall structure of the multi-domain amyloid precursor protein (APP)
Aβ是由APP編碼的蛋白經(jīng)一系列水解酶酶切產(chǎn)生（學(xué)霸自行跳過(guò)文字，看圖腦補(bǔ)即可）。APP在跨膜分泌過(guò)程中共有2條水解途徑，即不產(chǎn)生AD的非淀粉源途徑和產(chǎn)生Aβ的淀粉源途徑，在第一條水解途徑中，APP的蛋白水解及分泌需經(jīng)過(guò)α-分泌酶作用，產(chǎn)生可溶性α-APPs并釋放到胞外，同時(shí)留下APP的α-CTF或C83(C-terminal fragment，CTF)，C83能被γ-分泌酶進(jìn)一步剪切，產(chǎn)生APP胞內(nèi)端AICD和不會(huì)聚集的p3肽段[3]。因這一過(guò)程破壞了Aβ的完整結(jié)構(gòu)，無(wú)神經(jīng)毒性，該過(guò)程稱為非淀粉樣蛋白生成途徑，在正常情況下，該代謝途徑占優(yōu)勢(shì)。
Aβ是經(jīng)由淀粉樣蛋白途徑生成的。首先APP由β-分泌酶從Aβ區(qū)的N端分泌產(chǎn)生可溶性APP N端片段β-APPs，和含有Aβ膜相關(guān)性的C端片段（βCTF），然后經(jīng)γ-分泌酶繼續(xù)裂解，產(chǎn)生一系列長(zhǎng)短不等的Aβ（39～43個(gè)氨基酸）和AICD[4]。當(dāng)Aβ產(chǎn)生和清除之間的平衡就被打破，引起Aβ在大腦皮質(zhì)異常沉積，即導(dǎo)致神經(jīng)突觸功能損傷和神經(jīng)元變性。
APP的代謝途徑
圖片來(lái)源：Zhang and Song Alzheimers Research & Therapy
說(shuō)了這么多，那Aβ和AD到底是什么關(guān)系呢?
老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD的重要病理特征。老年斑的主要組成物質(zhì)是Aβ，而神經(jīng)元纖維纏結(jié)主要由過(guò)度磷酸化的Tau蛋白組成。
由于AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制沒(méi)有明確的解釋，多種理論都處于假說(shuō)階段。其主導(dǎo)地位的假說(shuō)為Aβ假說(shuō)[5]。這個(gè)假說(shuō)認(rèn)為Aβ是誘導(dǎo)AD發(fā)生的起始因素。Aβ是經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶酶切產(chǎn)生。Aβ的大量生成、聚集和沉積會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生直接毒害作用，還會(huì)誘導(dǎo)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生，Tau蛋白高度磷酸化，最終導(dǎo)致神經(jīng)元大量死亡，繼而出現(xiàn)神經(jīng)元喪失、神經(jīng)纖維纏結(jié)等多種情況；從而致使AD疾病的產(chǎn)生[6]和惡化。近年來(lái)，制藥企業(yè)都將Aβ作為沒(méi)有任何益處、需要清除的靶標(biāo)。靶向Aβ形成、聚集和清除等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的藥物開(kāi)發(fā)是目前藥物研究的熱點(diǎn)。
圖片來(lái)源于：華茜，等：靶向淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病藥物研究進(jìn)展
正當(dāng)大家忙著開(kāi)發(fā)除去Aβ的時(shí)候，《Science Translational Medicine》發(fā)表了一篇文章：推測(cè)損壞神經(jīng)元的Aβ在大腦中進(jìn)行著秘密活動(dòng)——保護(hù)大腦免于病原體的侵襲。研究者發(fā)現(xiàn)Aβ能夠以“抗菌肽”的身份防御微生物感染；而且，對(duì)于一些微生物而言，它的抗菌效果超出青霉素100倍！因此，Aβ或許不需要完全清除。
人類越來(lái)越強(qiáng)大，面對(duì)最后一大塊未被征服的科學(xué)領(lǐng)域——腦，也在想方設(shè)法的探索它的“私生活”。在探索的道路上，華美已經(jīng)為您準(zhǔn)備好了APP的重組蛋白、多克隆抗體和單克隆抗體。
淀粉樣肽beta A4重組蛋白
貨號(hào)：CSB-RP071794h
貨號(hào)：CSB-RP071794(A4/C)
兔抗人淀粉樣肽beta A4 蛋白多克隆抗體
貨號(hào)：CSB-PA07179A0Rb
識(shí)別種屬：人，小鼠
WB：Mouse heart tissue，Mouse kidney tissue，Mouse lung tissue，293，A549，U251，SH-SY5Y
IHC：human kidney tissue，human testis tissue，human brain tissue
IF：Hela，HepG2
另外有HRP、FITC、Bintin標(biāo)記的多抗對(duì)應(yīng)貨號(hào)分別為：
CSB-PA07179B0Rb、CSB-PA07179C0Rb、CSB-PA07179D0Rb
兔抗人淀粉樣肽beta A4 蛋白單克隆抗體
貨號(hào)：CSB-MA0019501A0m
識(shí)別種屬：人、小鼠
WB：Mouse heart tissue，Mouse kidney tissue，Mouse lung tissue
IHC：human brain tissue，human testis tissue
IF：Hela，HepG2
參考文獻(xiàn)：
[1]Nalivaeva NN，Turner AJ．The amyloid precursor protein: A biochemical enigma in brain development，function and disease．FEBS Lett，2013，587，2046-2054．
[2]Coburger I，Dahms SO，Ｒoeser D，et al．Analysis of the overall structure of the multi-domain amyloid precursor protein (APP)．PloS One，2013，8，e8 1926．
[3]Zhang YW，Thompson R，Zhang H，et al．APP processing in Alzheimers disease．Mol Brain，2011，4:3．
[4]Sastre M，Steiner H，Fuchs K，et al．Presenilin-dependent gamma-secretes processing of beta-amyloid precursor protein at a site corresponding to the S3 cleavage of Notch．EMBO Rep，2001，2:835-41．
[5]Kaur J，Adya R，Tan BK，et al．Identification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial cells: chemerin-induced endothelial angiogenesis．Biochem Biophys Res Commun，2010，391:1762-1768．
[6]Le Y，Gong W，Tiffany HL，Tumanov A，et al．Amyloid (beta) 42 activates a G-protein-coupled chemoattractant receptor，FPR-like-1．J Neurosci，2001，21:RC123．
