抗癌藥物的自述
日期：2016-06-21 13:18:44
嗨，大家好，我是抗癌藥物，你們對我一定都不陌生。大多數人都不想跟我有關系吧，誰讓我的“對手”——癌細胞那么可怕呢。不過我可是大家的好朋友，有句古話說得好：“良藥苦口利于病”，我其實是幫助病人盡快戰勝疾病的。
新聞報道中，時常有我的身影，可大多并不是我的真正模樣。所以今天我就出來見見面、聊聊天，讓大家認識一個真實的我。
據WHO統計，每年約820萬人死于我的天敵，預計占全球死亡人數的13%；同時，WHO預測，未來20年，癌癥病例將增加70%。我的天敵很可怕，但是我也不是吃素的。Statista 2016年的一份統計報告預測了2020年全球十大抗癌藥。看到沒，這些都是我家族成員。
數據來源于www.statista.com
由于我家族成員眾多，對付敵人的方式各不相同。我就給大家選擇性的介紹一下吧。PD-1/PD-L1最近比較有名氣，市場對它激烈程度無法想象，其市場峰值高達350億美元。默沙東（Merck）、百時美施貴寶（BMS）、阿斯利康（AZN）、羅氏（Roche）均在火速推進各自的臨床項目。唉呀媽呀，PD-1/PD-L1這么值錢，大家一定好奇它到底是什么鬼。
PD-1全名是程序性死亡分子1(programmed death-1)是Ishida等[1]通過消減雜交技術于1992年發現的[2]，是CD28家族成員，胞質區含有2個酪氨酸殘基，1個位于靠近N端的免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)中，另一個1個位于靠近C端的免疫受體酪氨酸轉化基序(ITSM)中[2]。
PD-L1(CD274)是B7家族成員，是PD-1的配體，屬于1型跨膜蛋白，全長290個氨基酸，包含1個IgV樣區、1個IgC樣區、1個跨膜疏水區和1個由30個氨基酸組成的胞內區。不同于其他B7家族分子的是，它具有負向調節免疫應答的作用。PD-1和PD-L1是一對共抑制分子[3]。
這對共抑制分子，對癌細胞是如何發揮作用的呢。
人類身體健康的衛士“T細胞”的活化是需要接收“雙重信號”的：首先，T細胞表面受體（TCR）識別由抗原提呈細胞（APCs）提呈的抗原肽，使T細胞初步活化；然后，APC表面的共刺激分子與T細胞表面的相應共刺激分子結合，使T完全活化成為效應T細胞。在正常生理情況下，共刺激分子與共抑制分子之間的平衡，使T細胞的免疫效應保持適當的深度、廣度，從而最大程度減少對于周圍正常組織的損傷，維持對自身組織的耐受、避免自身免疫反應。然而，腫瘤細胞可異常上調共抑制分子PD-1、PD-L1的含量。PD-L1與PD-1結合后，PD-1胞質區ITSM結構域中的酪氨酸發生磷酸化，募集SHP-2磷酸酶，使下游的Syk和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)發生去磷酸化，從而傳遞抑制性信號抑制淋巴細胞的功能及細胞因子的釋放，打破共刺激分子與共抑制分子之間的平衡，誘導淋巴細胞凋亡，從而抵抗淋巴細胞的殺傷作用，最終導致腫瘤發生免疫逃逸[4-5]。
我們家族成員就是PD-1抑制劑，抑制劑與PD-1結合后，阻礙PD-1與PD-L1結合，從而保存淋巴細胞的活性，使淋巴細胞與癌細胞持續戰斗，最終殺死癌細胞。
人類的思想總是永無止境的，他們在不停的壯大我們的家族，最近研究發現了抗癌家族的一個新成員——TIM3。當部分病人對PD-1抑制劑適應性耐藥時，TIM3抑制劑可以有效地克服這種適應性耐藥，有效地提高生存率。TIM3敢和PD-1并駕齊驅，TIM3到底是何方神圣?
TIM全名T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白（T cell immunoglobulin mucin），還有個洋氣的名字CD366，是2002年money等[6]在研究哮喘易感基因的過程中發現的。人類TIM家族只包括TIM1、TIM3和TIM4，位于5號染色體5q33.3上，TIM分子的共同結構包括：免疫球蛋白N末端可變區、粘蛋白結構域、跨膜區和胞內區。
圖片來源于：
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=HAVCR2&keywords=CD366
TIM3作為重要的細胞免疫負調控因子，高表達于輔助型T細胞（Thl細胞）和細胞毒性T細胞中（Tcl細胞），并產生抑制信號從而導致Thl細胞和Tcl細胞的凋亡。其配體為半乳凝素9(Gal-9)，這是一種被廣泛表達的可溶性分子[7]，與TIM3分子的免疫球蛋白可變區上的寡聚糖結合，從而對Thl驅動的免疫反應產生負調控作用。當TIM3與其配體半乳凝素9(Gal-9)結合后，促進Thl細胞凋亡[8] 。也就是說，在腫瘤免疫監視逃逸中TIM3與PD-1的作用相似，在癌癥治療中TIM3抑制劑和PD-1抑制劑聯合使用效果更佳。
聊到這里，我們就一起期待我們新成員——TIM3抑制劑藥物的加入吧。在我們家族成員誕生之前還有很長的路要走，同學們要加油哦。武漢華美科賽博已經為您準備好了科研中所需要的重組蛋白和多抗。
PD1重組蛋白
另外還有其他表達系統蛋白：
CSB-BP619964HU >> Baculovirus
CSB-MP619964HU >> Mammalian cell
PD1多克隆抗體
Rabbit anti PD1貨號：CSB-PA619964LA01HU
識別種屬：human，mouse
應用檢測：WB、IHC、IF等
TIM3重組蛋白
TIM3多克隆抗體
Rabbit anti TIM3貨號CSB-PA010145LA01HU
識別種屬：human
應用檢測：IHC、IF等
參考文獻：
[1] Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al． Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death [J]． EMBO J, 1992,11(11):3887-2895.
[2] Okazaki T, Wang J. PD-1/PD-L pathway and autoimmunity [J].Autoimmunity, 2005,38(5):353-357.
[3] Okudaira K, Hokari R, Tsuzuki Y, et al． Blockade of B7-H1 or B7-DC induces an anti-tumor effect in a mouse pancreatic cancer model [J]．Int J Oncol, 2009,35(4):741-749．
[4] Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, et al． Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade [J]． Proc Natl Acad Sci USA, 2002,99(19):12293-12297．
[5] Dulos J, Carven GJ, van Boxtel SJ, et al． PD-1 blockade augments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses in peripheral blood from patients with prostate and advanced melanoma cancer [J]． J Immunother, 2012,35(2):169-178．
[6] Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, et al. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune diease [J]．Nature, 2002,415(6871):536-541.
[7] Aaskura H, Kashio Y, Nakamura K, et al. Selective eosinophil adhesion to fibroblast via IFN-gamma-induced galectin-9 [J]．J Immunol, 2002,169(10):5912-5918.
[8] Kaori S, Pushpa J, Samuel M, et al. Emerging Tim-3 functions in anti-microbial and tumor immunity [J]．Trends Immunol, 2011,32(8):345-349.
