PNAS深度解析癌癥生存機制
日期：2014-10-22 08:46:00
就像菌群或動物物種一樣，腫瘤中的癌細(xì)胞必須進(jìn)化以求生存。例如，一次放療或許可以殺死數(shù)十萬的癌細(xì)胞，但具有一種獨特突變的單細(xì)胞可以生存下來，快速生成一批新的耐藥細(xì)胞，使得癌癥難于對付。
現(xiàn)在，來自Salk研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了癌癥能夠隨時間耐藥的一些新細(xì)節(jié)，指出之所以會出現(xiàn)這種現(xiàn)象是因為腫瘤中的癌細(xì)胞不完全相同——癌細(xì)胞具有輕微的遺傳變異或者說多樣性。
這項發(fā)表在10月20日《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的新研究，揭示乳腺癌細(xì)胞RNA的變化幫助了癌細(xì)胞以比以往認(rèn)為的更快的速度演化。這些新研究結(jié)果有可能為在癌癥中關(guān)閉這種多樣性，由此防止耐藥指出了一個“開關(guān)”。
“這是自然的一個固有特性，在群體中，無論是人、細(xì)菌或是細(xì)胞，通過維持成員間的多樣性，小部分的成員將有可能在幾種不同類型的意外環(huán)境壓力下生存下來。癌癥利用了這一多樣化策略來促進(jìn)耐藥，”新研究的資深作者、Salk研究所調(diào)控生物學(xué)實驗室教授Beverly Emerson說。
并沒有選擇檢測可以作為癌癥治療攻擊目標(biāo)的單個基因或信號通路，主要作者、Salk研究所研究員Fernando Lopez-Diaz和研究小組的目的是，要揭示癌細(xì)胞借助來使彼此相似但又略有不同的多樣化“開關(guān)”。關(guān)閉這一細(xì)胞過程將奪去癌癥在藥物治療中生存的能力。
Emerson說：“癌癥并不是一個細(xì)胞，而是一個生態(tài)系統(tǒng)，一個細(xì)胞群。這一研究為有可能尋找到一種方法來理解以及撥回化療過程中細(xì)胞的多樣性和適應(yīng)性，減少耐藥奠定了基礎(chǔ)。”
為了揭示癌細(xì)胞群通過RNA獲得功能多樣性，在化療中生存下來的機制，Lopez-Diaz向人類癌前病變細(xì)胞以及轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞皿中給予了一周的癌癥藥物紫杉醇（paclitaxel），在隨后的幾個星期里去除這一藥物，模擬了癌癥患者的治療周期。通常在數(shù)百萬個細(xì)胞中有1個或2個細(xì)胞生存下來，它們開始重新填充腫瘤，但其RNA卻發(fā)生了微細(xì)的變化，大概這導(dǎo)致了它們能夠在未來劑量的癌癥藥物中生存下來。
通過推動生物信息學(xué)的邊界，由加州大學(xué)圣克魯斯分校Mei-Chong Wendy Lee和Nader Pourmand主導(dǎo)的合作，繪制出了每個新癌細(xì)胞中80,000多RNA片段的圖表。通常，采用其他的方法進(jìn)行單細(xì)胞研究只能檢測數(shù)百個左右的RNA片段，來區(qū)分細(xì)胞彼此之間相當(dāng)大的差異。這一不同尋常的詳細(xì)列表幫助研究人員梳理出了化療處理的數(shù)代癌細(xì)胞之間的細(xì)微差異，繪制的圖表顯示了癌細(xì)胞群是如何通過RNA提高成員間的多樣性的。
Lopez-Diaz說：“我們發(fā)現(xiàn)在化療后勢不可擋地又回復(fù)了多樣性，其無法用預(yù)期的機制進(jìn)行解釋。有一些其他的因素在這里起作用，我們現(xiàn)在知道要去尋找這一通向癌細(xì)胞多樣性的‘魔法石’”。
當(dāng)研究小組分析生存癌細(xì)胞系的基因表達(dá)譜時，他們再度感到驚訝。Emerson 說：“我們認(rèn)為它們會像應(yīng)激細(xì)胞一樣發(fā)生少許的變化。事實上，在少數(shù)細(xì)胞群倍增后，它們回復(fù)至了正常的基因表達(dá)模式，快速重獲藥物敏感性。”Emerson推測，這一適應(yīng)性行為使得癌細(xì)胞群為下一次的意外威脅做好了準(zhǔn)備。
研究論文中另一個有趣的研究發(fā)現(xiàn)是，高比例的癌前病變細(xì)胞在經(jīng)受化療后生存下來并增殖，其遠(yuǎn)多于正?；虬┘?xì)胞。一旦這些癌前病變細(xì)胞成為腫瘤這將使得它們更加的耐藥。“當(dāng)暴露于化療之下時，這些癌前病變細(xì)胞以更快的速度演化，構(gòu)建出更加耐藥的一種狀態(tài)。利用我們獲得的知識和觀點，現(xiàn)在更可以更加詳細(xì)地探討這一以及其他的研究發(fā)現(xiàn)。”
