Science顛覆性論文：神經(jīng)退行性疾病治療新方向
日期：2014-10-17 08:51:40
一項驚人的研究發(fā)現(xiàn)顛覆了數(shù)十年來對機體修復(fù)解折疊蛋白質(zhì)機制的認(rèn)識，其大大擴展了開發(fā)出一些療法來預(yù)防與大腦中錯誤折疊蛋白質(zhì)相關(guān)的一些疾病，如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病的機會。
加州大學(xué)伯克利分校分子與細胞生物學(xué)系干細胞研究教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Andrew Dillin說：“這一研究發(fā)現(xiàn)提供了有關(guān)蛋白質(zhì)折疊疾病的另外一種觀點；及追尋它們的一條新途徑。”
Dillin、加州大學(xué)伯克利分校的博士后研究人員Nathan A. Baird和Peter M. Douglas，以及他們的同事們將研究結(jié)果發(fā)布在了10月17日的《科學(xué)》（Science）雜志上。
細胞付出大量的努力來防止蛋白質(zhì)解折疊，因為作為一種酶或是結(jié)構(gòu)成分，蛋白質(zhì)的活性有賴于正確的形狀和折疊。至少有350種獨立的分子伴侶不斷地巡查細胞，重新折疊錯誤折疊的蛋白質(zhì)。熱是蛋白質(zhì)的主要威脅之一，在煎雞蛋時澄清的白色蛋清會變得不透明證實了這一點，這是因為蛋白質(zhì)解折疊，隨后像意大利面條那樣纏結(jié)。
35年來，研究人員一直都認(rèn)為像發(fā)燒那樣，當(dāng)細胞經(jīng)歷熱休克時，它們會生成一種蛋白觸發(fā)一連串事件，讓更多的伴侶蛋白上場重新折疊有可能殺死細胞的解折疊蛋白。這一稱作為熱休克因子1（HSF-1）的蛋白質(zhì)是通過結(jié)合到350多個伴侶蛋白基因的上游啟動子上，上調(diào)基因的活性，啟動伴侶蛋白軍隊做到這一點的。這些伴侶蛋白最初被稱作為“熱休克蛋白”。
給動物注入HSF-1證實不僅可以提高它們對熱應(yīng)激的耐受，還能夠延長壽命。
因為錯誤折疊蛋白質(zhì)累積與衰老和阿爾茨海默氏癥、帕金森氏病和亨廷頓氏病等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)聯(lián)，科學(xué)家們一直在尋找一些方法來人為地增高HSF-1，以減少最終殺死腦細胞的蛋白質(zhì)斑塊和纏結(jié)。到目前為止，盡管這樣的增強劑延長了包括小鼠在內(nèi)一些實驗動物的壽命，但卻大大增加了癌癥的發(fā)病率。
Dillin研究小組在線蟲實驗中發(fā)現(xiàn)，HSF-1不只是觸發(fā)釋放了伴侶蛋白。它還具有一個同等重要的功能就是穩(wěn)定細胞的細胞骨架——將基本材料運送到細胞各處的高速公路。
“我們認(rèn)為，應(yīng)該尋找一些途徑來使肌動蛋白（actin）細胞骨架變得更好，而不是生成更多的HSF-1來阻止亨廷頓氏病一類的疾病。這種策略或許可以避免上調(diào)HSF-1帶來的致癌副作用。
處于戰(zhàn)爭中的細胞
Dillin將細胞經(jīng)歷熱休克比喻為一個國家遭受攻擊。在戰(zhàn)爭中，侵略者首先切斷所有的通訊，如道路、鐵路和橋梁，以阻止醫(yī)生來治療傷員。同樣，熱休克破壞了細胞骨架高速公路，阻止了伴侶蛋白“醫(yī)生”到達患者——錯誤折疊蛋白處。
“我們認(rèn)為HSF-1不僅引出了更多的伴侶蛋白、更多的醫(yī)生，也確保了道路完好無損，維持一切的功能，確保伴侶蛋白可以到達病人和受傷的戰(zhàn)士那里，”他說。
尤其是研究人員發(fā)現(xiàn)，HSF-1上調(diào)了另一個基因pat-10，其生成的一種蛋白質(zhì)穩(wěn)定了細胞骨架的構(gòu)件actin。
通過提高pat-10的活性，他們能夠治愈改造表達亨廷頓氏病基因的線蟲，也延長了正常線蟲的壽命。
Dillin推測，HSF-1的主要功能實際上是保護actin細胞骨架。他和他的研究小組突變了HSF-1，使得它不再提高伴侶蛋白，由此證實了“只要你使你的細胞骨架能夠更好地運作，在具有正常水平熱休克蛋白的情況下你可以在熱休克中存活下來。”
他指出，研究小組的結(jié)果，即提高伴侶蛋白并非是在熱應(yīng)激下生存的必要條件，與當(dāng)前的看法如此矛盾對立，以致“我讓我的博士后在三年的時間里都終日苦惱，堅持更多的實驗來排除錯誤”。當(dāng)Dillin近期將結(jié)果給蛋白質(zhì)折疊研究團體的成員時，他說許多人的第一反應(yīng)竟是“這很有道理。”
