Nature：一場塑造人類基因組的軍備競賽

日期：2014-09-29 09:11:58

加州大學的科學家們對靈長類動物進行了深入的基因組研究。研究顯示，靈長動物基因組中的競爭性元件，在進行一場持續不斷的軍備競賽，而這種競爭正是復雜基因組進化的重要動力。基因組在此基礎上建立了復雜的調控網絡，對每個細胞中的基因活動進行協調。這一重要發表在九月二十八日的Nature雜志上。

這場軍備競賽是在反轉錄轉座子與其控制基因之間上演的。研究人員首次鑒定了控制反轉錄轉座子的人類基因，這些基因編碼的蛋白能夠關閉這類轉座子的活性。他們還追溯了這些抑制基因在靈長類動物中的快速演化。

轉座子又稱為“跳躍基因”，據估計跳躍基因大約占人類基因組的一半以上，而反轉錄轉座子是其中最常見的一種類型。反轉錄轉座子被認為是古代病毒感染后留下的痕跡，正常情況下它們只能隨著基因組進行復制。雖然這些轉座子的跳躍大多是中性的，但也可能導致基因失活甚至引發癌癥。在生殖細胞系中，轉座子的跳躍還可能導致不育。因此，自然選擇更傾向于阻止跳躍事件的發生。

研究人員發現，在漫長的進化過程中，靈長類基因組中反復出現過跳躍基因發生突變并脫離控制的情況。為此，相應的抑制基因基因也在不斷的進化。研究顯示，這些原本負責關閉轉座子的基因，后來又在基因組中起到了其他的調控作用。

“我們基因組中的基因數量與青蛙差不多，但我們的基因組更為復雜，基因調控的層次更多。這項研究為我們揭示了這些調控系統的來源，”領導這項研究的Sofie Salama說。

這項研究鑒定的抑制子屬于KRAB鋅指蛋白家族。KRAB鋅指蛋白是抑制基因活性的DNA結合蛋白，它們組成了哺乳動物中最大的基因調控蛋白家族。人類基因組有四百多個基因編碼KRAB鋅指蛋白，其中約有170個是靈長類動物分支出來之后出現的。

研究顯示，這一家族的擴張對應著反轉錄轉座子的活性波動。，研究人員認為，抑制一個跳躍基因也會影響它附近的其他基因。也就是說，這些抑制子能夠調控其他的基因。當跳躍基因因為隨機突變發生退化之后，抑制基因的調控功能保留下來并進行了演化。

“這種抑制子的工作機制是，一部份結合DNA序列，一部分招募其他蛋白，形成一個抑制性的蛋白復合體。這勢必會影響附近的基因。”Salama說。

KRAB鋅指蛋白一直是人們研究的熱點，因為它們在基因組中起到了復雜的調控作用。此前就有研究顯示，這些蛋白能夠在小鼠胚胎干細胞中沉默跳躍基因。

研究人員將靈長類動物的反轉錄轉座子引入小鼠胚胎干細胞進行測試。這些在靈長類細胞中受到抑制的跳躍基因，在小鼠細胞內恢復了活性。隨后，研究人員又在小鼠細胞中，測試了鋅指蛋白關閉靈長類跳躍基因的能力。

“小鼠細胞缺乏靈長類動物的鋅指蛋白，所以把靈長類反轉錄轉座子放到小鼠細胞中，它們能夠恢復活性，”Salama解釋道。

研究顯示，兩個人類蛋白ZNF91和ZNF93能夠結合并抑制主要的靈長類反轉錄轉座子（SVA和L1PA）。研究人員經過艱難的靈長類動物基因組分析（包括重建古代基因組），發現在八百萬到一千二百萬年前，ZNF91發生了結構改變，賦予了它抑制SVA的能力。

隨后，研究人員分析了關閉L1PA 活性的ZNF 93。他們發現，跳躍基因與抑制子之間存在驚人的軍備競賽。盡管ZNF 93能夠很好的關閉許多L1PA元件，但最近演化出的一種L1PA卻能逃脫ZNF 93的控制。這種L1PA拋棄了含有ZNF93結合位點的一段DNA。研究人員在缺乏ZNF93的小鼠細胞中發現，補上這段序列后轉座子可以更好地跳躍?？梢姡M管這段序列對跳躍活性有幫助，但轉座子為了逃避ZNF93的控制，還是忍痛割愛將它舍棄。