PLOS：揭開首例艾滋病治愈者之謎

日期：2014-09-28 08:57:31

2014年9月25日在《PLOS Pathogens》發表的一項研究，報道了一種新的靈長類動物模型來檢測可能治愈艾滋病的治療方法，并解答了“柏林病人”所提出的一些問題。

“柏林病人”蒂莫西•雷•布朗是一名美國白血病患者，并同時患有艾滋病。2007年他來到柏林找到了胡特醫生，當時布朗的狀態非常不好，病情正在惡化，幾乎已經到了死亡的邊緣。隨即胡特做出一個決定：進行骨髓移植，先治白血病。結果卻出人意料，經過3年來的臨床觀察，這次移植同時治愈了布朗的艾滋病。原來骨髓捐獻者的配型不僅非常吻合，而且骨髓中還有一種能天然抵御艾滋病病毒的變異基因。據以往研究發現，這種變異基因只在少數北歐人體內存在。

布朗接受輻照后進行了骨髓移植，其骨髓捐獻者攜帶一個基因變異，這個變異會讓人體內CD4細胞里面缺少CCR5的受體，缺失宿主就不會感染HIV，也會使他們體內的CD4細胞對艾滋病病毒具有高抗性。

有幾個因素有助于HIV/AIDS患者的治療：（1）輻照后的血細胞和免疫細胞消融，可殺死所有或許多未被抗逆轉錄病毒治療（ART）消除的病毒貯主細胞；（2）捐獻者細胞中的CCR5缺失突變，可保護他們及其后代免于HIV感染；（3）發生“移植物抗宿主”反應，在那里移植的細胞及其后代，將宿主細胞確定為外源的和攻擊性的，并消除輻照后幸存的HIV陽性貯主細胞。

來自美國埃默里大學的Guido Silvestri及其同事，研究了輻照對消除HIV感染貯主細胞所造成的影響。科學家們利用感染猿猴免疫缺陷病毒（SIV，HIV的一個近緣種，可感染靈長類動物并引起類似于AIDS的疾病）的恒河猴（rhesus macaques）作為動物模型。總共使用了6只獼猴（其中3只作為對照，沒有接受移植），他們首次將造血干細胞移植到感染嵌合猴/人類免疫缺陷病毒（SHIV）的恒河猴體內，并對其進行ART治療。

在感染SHIV之前，研究人員采集了3只獼猴的造血干細胞。他們也對獼猴進行了ART治療，以降低病毒載量和模擬人類HIV感染患者接受ART治療的情境。然后，他們將已經收集造血干細胞的三只獼猴，暴露于高劑量的輻射中。這殺死了它們大多現有的血液細胞和免疫細胞，包括94%到99%的血液CDT4-T細胞——HIV感染的主要靶標。輻照后，移植每只獼猴自己的脫毒造血干細胞。后者可以再生血液和免疫細胞，在3到6周時間內對所有3只獼猴都進行相同的程序。因為移植細胞不是來自于不同的供體，不會發生移植抗宿主疾病，也沒有觀察到。

之后，科學家在6只獼猴中停止了ART治療。正如預期的那樣，在對照動物中，病毒迅速反彈。在3只接受移植的動物中，有兩只也表現出了快速反彈。第三只獼猴，停止ART治療后兩周出現了腎衰竭，進行了安樂死。當時它血液中仍然沒有檢測到的病毒水平，但是驗尸分析表明，許多組織中有低水平的病毒DNA，從而認為3只獼猴都沒有被治愈。

研究人員承認，該研究有一些局限性，包括獼猴的數目較小，在輻照和移植之前的ART治療時間短。然而，他們說，這項研究支持“骨髓全身照射可以導致血液細胞中病毒貯主的顯著下降，即使它不足以消除所有的貯主”這一假設。這些研究結果表明，對于柏林病人的治愈來說，使用CCR5突變供體和/或存在移植物抗宿主疾病，起到了非常重要的作用。

這項概念驗證研究首次表明，在ART治療的SIV感染恒河猴中，進行全身輻照和造血干細胞移植是可行的，研究人員希望，使用這一模型的進一步研究，將提供治療人類HIV感染需求的關鍵信息。