Nature：核糖體啟示錄
日期：2014-09-26 08:50:05
核糖體是將特定遺傳密碼翻譯為蛋白質(zhì)的重要細(xì)胞機器。核糖體有三種類型：原核生物（比如細(xì)菌）的70S核糖體，真核生物（包括真菌、植物和動物）細(xì)胞質(zhì)的80S核糖體，以及真核生物線粒體的55S核糖體。
Garreau de Loubresse等人在本期Nature雜志上，報告了釀酒酵母80S核糖體的16個晶體結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)揭示了不同化合物與核糖體的結(jié)合模式。這項研究向人們展示了，抑制或調(diào)節(jié)翻譯功能的化合物是如何發(fā)揮效果的。
由許多部件組成的核糖體就像一個精密的鐘表，這些部件對于核糖體的正常功能缺一不可。目前臨床上使用相關(guān)治療藥物主要靶標(biāo)兩個關(guān)鍵的區(qū)域，大亞基的肽酰轉(zhuǎn)移酶核心和小亞基的解碼核心。研究人員發(fā)現(xiàn)，化合物的結(jié)合位點都在這兩個核心區(qū)域中間或者邊緣。
成像化合物與其靶標(biāo)互作時的三維結(jié)構(gòu)，對于理解化合物的作用機制至關(guān)重要，有助于提高其治療價值。在過去十年里，70S核糖體一直是研究這種互作的理想平臺。現(xiàn)在這項研究為人們直接展示了，真核80S核糖體與化合物之間的互動。這一成果有助于人們設(shè)計安全有效的藥物，對多種疾病進(jìn)行治療，比如囊性纖維化、腫瘤轉(zhuǎn)移和重型血友病。
研究表明，抑制腫瘤增殖的戊二酰亞胺類化合物（cycloheximide and lactimidomycin），能抑制80S核糖體的蛋白合成，但對70S核糖體沒有作用。晶體結(jié)構(gòu)顯示，這些化合物結(jié)合在肽酰轉(zhuǎn)移酶核心的出口處。在原核生物70S核糖體中，戊二酰亞胺類化合物的結(jié)合位置被堵住。
這項研究的生化數(shù)據(jù)還揭示了上述化合物的不同作用機制。Cycloheximide在蛋白翻譯的任何時候都能結(jié)合核糖體，阻止核糖體底物離開肽酰轉(zhuǎn)移酶核心。Lactimidomycin的結(jié)合速率遠(yuǎn)低于核糖體底物，在蛋白翻譯時無法進(jìn)入核糖體，不過可以在翻譯開始前結(jié)合和阻斷這一過程。研究人員認(rèn)為，這兩種化合物的不同作用機制，是由它們的大小決定的。
隨著冷凍電鏡等技術(shù)的發(fā)展，我們對核糖體等細(xì)胞機器的理解無疑將迎來巨大的突破。理解各種化合物對80s核糖體的具體影響，有助于人們更好的調(diào)節(jié)它的活性。
