用RNAi沉默癌癥“存活基因”
日期：2014-09-26 08:49:21
目前，美國(guó)約克大學(xué)的科學(xué)家正在研究一種有前途的新方法，可以對(duì)付結(jié)直腸癌——癌癥相關(guān)死亡的第二大最常見(jiàn)原因。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Molecular Therapy》雜志。
這種新方法通過(guò)沉默癌癥的“存活基因（survival gene）”而起作用，有可能通過(guò)選擇性地殺死結(jié)直腸癌細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌癥，而不會(huì)對(duì)正常的非癌細(xì)胞有不利影響。
本研究是由約克慢性疾病中心（C2D2）資助支持，由約克大學(xué)生物系的Jo Milner教授帶領(lǐng)完成，涉及到利用RNA干擾技術(shù)，制備適當(dāng)?shù)捏w外模型，用于未來(lái)開(kāi)發(fā)結(jié)直腸癌的抗癌療法。
這種新方法基于Milner及其同事十多年前一項(xiàng)突破性的研究。這項(xiàng)早期研究，由約克郡癌癥研究理事會(huì)（YCR）資助支持，使用新開(kāi)發(fā)的RNA干擾技術(shù)，成功地殺死了培養(yǎng)基中的人宮頸癌細(xì)胞，而沒(méi)有對(duì)正常細(xì)胞造成損傷。
Milner教授解釋說(shuō)：“當(dāng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞選擇死亡時(shí)，其具有很高的精確度，不會(huì)損傷鄰近細(xì)胞。這個(gè)‘程序性細(xì)胞死亡’過(guò)程可使衰老細(xì)胞能夠持續(xù)更換，形成組織和神經(jīng)通路。”
“然而，當(dāng)這個(gè)正常的程序性細(xì)胞死亡過(guò)程出現(xiàn)故障時(shí)，受影響細(xì)胞的持續(xù)異常生長(zhǎng)可導(dǎo)致癌癥。隨著病毒感染會(huì)引發(fā)一些癌癥，例如人類乳頭狀瘤病毒，其可以引起宮頸癌。這里，病毒表達(dá)特定的病毒基因，可破壞正常的細(xì)胞控制機(jī)制，從而導(dǎo)致異常的細(xì)胞增殖和存活。”
“利用RNA干擾（RNAi），我們首先確定了引起宮頸癌細(xì)胞持續(xù)存活的病毒基因。然后，我們表明了RNAi療法選擇性殺死人宮頸癌細(xì)胞（體外培養(yǎng)）的可行性。”
接下來(lái)，Milner教授和她的研究小組研究了來(lái)自其他類型癌癥的細(xì)胞，包括結(jié)直腸癌和乳腺癌。當(dāng)細(xì)胞的內(nèi)部控制系統(tǒng)出現(xiàn)故障時(shí)，會(huì)發(fā)生這種癌癥，因?yàn)橐粋€(gè)或多個(gè)調(diào)控基因受到損傷。
Milner教授說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)，其他基因（屬于一組脅迫響應(yīng)基因），在癌性轉(zhuǎn)變過(guò)程中獲得了一種新的促存活功能。重要的是，這種獲得的腫瘤特異性存活功能，可在正常生理?xiàng)l件下運(yùn)轉(zhuǎn)。通過(guò)RNA干擾沉默這些癌癥特異性存活基因，可使癌細(xì)胞死亡，但非癌細(xì)胞的存活是正常的。這與通過(guò)放療和/或基因毒性藥物治療癌癥形成鮮明對(duì)比，這些藥物可引起基因毒性應(yīng)激，既損傷體內(nèi)的癌細(xì)胞，也會(huì)損傷正常細(xì)胞和組織，從而給患者造成不必要的副作用。”
為了將結(jié)直腸癌療法推向臨床，該研究小組必須要迎接改造siRNA（小干擾RNA）試劑的挑戰(zhàn)。SiRNA是合成的RNA分子，目的是通過(guò)誘導(dǎo)RNA沉默和選擇性地抑制該基因的表達(dá)，來(lái)沉默一個(gè)選定的基因。然而，siRNA很不穩(wěn)定，與人體組織接觸時(shí)可迅速降解。
該研究小組目前已經(jīng)成功地解決了這一挑戰(zhàn)，將不穩(wěn)定的siRNA分子轉(zhuǎn)化成一種穩(wěn)定的形式，而不會(huì)失去其能力，而且沉默靶基因的功效非常高。已有研究證明，一種新的siRNA/DNA可耐降解，當(dāng)在人類癌細(xì)胞培養(yǎng)物上進(jìn)行測(cè)試時(shí)，仍然能高效和選擇性地進(jìn)行靶基因沉默。
下一步，研究人員將利用活體取材的人體組織，檢測(cè)這種新治療方法殺死癌癥特異性細(xì)胞的效果，研究將使用C2D2資助研究中驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?span lang="EN-US">
C2D2主任Paul Kaye教授說(shuō)：“現(xiàn)在，Milner教授的研究小組表明，體外培養(yǎng)的結(jié)直腸癌材料（來(lái)自于人類患者），在幾天時(shí)間內(nèi)保持癌癥相關(guān)的生物化學(xué)特性，在體外利用新的siRNA/DNA，有充足的時(shí)間來(lái)產(chǎn)生殺傷作用。非常了不起的是，C2D2資助了這一突破性的研究，驗(yàn)證了一種體外模型，可以用來(lái)將這種新型療法推向臨床，而不需要?jiǎng)游镅芯俊?rdquo;
