Cell子刊：“癌癥之王”轉移的種子

日期：2014-09-24 08:53:55

針對胰腺癌小鼠模型中的循環腫瘤細胞（circulating tumor cells, CTCs）進行分析，研究人員揭示出了幾組CTCs獨特的基因表達模式，其中包括與原發腫瘤有著顯著的差別，有可能促成了轉移能力的特征。

來自麻省總醫院(MGH)癌癥中心的研究人員鑒別出了幾種不同類型的胰腺CTCs，并發現了一些意外的因子有可能成為改善這一致死性腫瘤治療的靶點。他們的研究結果將發表在9月25日的《Cell Reports》雜志上。

論文的主要作者、麻省總醫院癌癥中心David T. Ting博士說：“結合麻省總醫院開發的一種新型微流體CTC分離裝置和單細胞RNA測序，我們獲得了有關這些細胞的一些生物學新認識，并揭示了阻止癌癥擴散的一些新途徑。”

由于能夠通過進入血液中的CTCs快速地擴散，胰腺癌是最致命的腫瘤之一。其病死率極高，因此又被稱作為“癌中之王”。最早期從血液樣本中分離出CTCs的技術依賴于已知腫瘤特異性標記蛋白之間的互作，有可能會漏掉不表達這些特異標記物的細胞。當前研究中所使用的這一稱作為CTC-iChip的裝置，是通過除去其他的成分，分離出血液樣本中所有的CTCs，不管它們的表面表達什么樣的蛋白。不同于以前的CTC捕獲裝置，由于這些CTCs收集在溶液之中，適用于先進的RNA測序技術來揭示各個細胞的基因表達模式。

利用一種眾所周知的胰腺癌小鼠模型，研究人員首先從5只小鼠的血液中分離出了168個CTCs。分析每個CTC的RNA轉錄本，根據它們彼此之間以及與原發腫瘤的基因表達模式差異揭示出了不同的幾組CTCs。作者們將最大的一組稱作“典型CTCs”（classic CTCs），他們發現在這些CTCs中一種干細胞基因Aldh1 a2，以及兩種基本細胞類型——上皮和間質特征性的一些基因表達升高。上皮間質轉換是與腫瘤轉移和侵襲相關聯的事件。Igfbp5是幾乎所有的典型CTCs均表達的另一個基因，然而它卻只在原發腫瘤中上皮癌細胞與提供營養微環境的支持間質細胞交界的位點表達，這表明了這些區域有可能是CTCs的源頭。

最讓研究小組驚訝地是，他們觀察到通常主要表達于間質細胞中的細胞外基質（ECM）基因，在所有典型CTCs中高水平表達。以往的研究表明，轉移的建立取決于適當的細胞微環境——CTCs將自身作為“種子”種植在細胞微環境 “土壤”之中。表達ECM基因是這一環境的一個重要方面。CTCs自身表達ECM基因表明，這些血液傳播細胞有可能提供或是幫助準備了自身的“土壤”。

對來自人類胰腺癌、乳癌或前列腺癌患者血液樣本的CTCs進行分析，研究人員還發現幾種ECM基因表達升高。一種特殊的基因SPARC高水平表達于所有的胰腺CTCs以及31%的乳腺CTCs中。進一步的試驗揭示，在人類胰腺癌細胞中抑制SPARC表達可以降低它們遷移和侵襲組織的能力，當將SPARC受到抑制的胰腺腫瘤移植到小鼠模型體內時，生成的轉移灶顯著減少，支持了這一蛋白在腫瘤的轉移潛能中起作用。

Ting 說：“由于對于胰腺癌我們的治療選擇有限，了解ECM在這種腫瘤中的作用似乎非常的重要。大量的研究工作都將焦點放在靶向微環境來提高化療效率上，一些數據證實環境間質細胞可以增強腫瘤的遷移能力，表明不論是由間質細胞或是腫瘤細胞自身生成，ECM蛋白都非常的重要。現在我們需要調查的是，治療靶向ECM是否能夠在它們有機會轉移之前破壞腫瘤微環境和CTCs。”