miRNA，癌癥免疫逃逸的武器
日期：2014-09-18 13:52:31
來自南京大學(xué)、中科院等處的研究人員在新研究中證實(shí)，多種癌癥類型通過分泌一種叫做miR-214的腫瘤特異性miRNA促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (regulatory T cell,Treg)擴(kuò)增，導(dǎo)致了宿主免疫抑制和快速的腫瘤生長(zhǎng)。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在9月16日的《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志上。
南京大學(xué)的張辰宇(Chen-Yu Zhang)教授、曾科(Ke Zen)教授以及張峻峰(Junfeng Zhang)教授是這篇論文的共同通訊作者。
腫瘤形成了多種有力且重疊的機(jī)制來介導(dǎo)免疫逃逸。其中一種機(jī)制是提高CD4+CD25highFoxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群的數(shù)量，這一類的CD4+ T細(xì)胞在維持自身耐受和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起重要作用。在腫瘤形成過程中Tregs往往增高。腫瘤細(xì)胞可以有效地招募Tregs來逃避宿主免疫反應(yīng)。由于Tregs對(duì)于腫瘤免疫逃逸極為重要，耗盡Tregs被視作是一種潛在的癌癥療法。盡管當(dāng)前已知有多種因子如IL-2和TGF-β導(dǎo)致了Tregs擴(kuò)增，但對(duì)于腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)Tregs的確切機(jī)制仍知之甚少。
microRNAs (miRNAs)是一類長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼RNA，發(fā)現(xiàn)miRNAs為我們揭示了生物過程中基因調(diào)控的一個(gè)新層面。由于一些miRNAs在腫瘤中異常表達(dá)，miRNAs表達(dá)模式改變通常被視作為是腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要特征。根據(jù)在特異癌癥類型中靶基因的功能，miRNAs發(fā)揮著抑癌或是致癌作用。
近年來，南京大學(xué)以及其他研究機(jī)構(gòu)的一些研究人員證實(shí)，細(xì)胞可以選擇性地將miRNAs包裹進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的微囊泡(microvesicle,MVs),尤其是外泌體(exosome)中，在體內(nèi)外各種病理生理刺激下這些miRNAs被分泌出來。借助于微囊泡與細(xì)胞間的相互作用以及內(nèi)吞機(jī)制，微囊泡可有效地將miRNAs傳送到受體細(xì)胞處，在那里miRNAs阻斷靶基因的翻譯，調(diào)控受體細(xì)胞功能。因此，這些分泌的miRNAs充當(dāng)了一類新的信號(hào)分子調(diào)控細(xì)胞間的通訊。
發(fā)現(xiàn)微囊泡介導(dǎo)了功能性miRNA在非鄰近細(xì)胞之間的傳送，大大擴(kuò)展了研究人員對(duì)于miRNAs作用的理解。由于研究發(fā)現(xiàn)快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞可高水平表達(dá)某些致癌miRNAs，并生成和釋放高水平的包含miRNA的微囊泡，研究人員推測(cè)腫瘤細(xì)胞有可能通過微囊泡途徑傳送某些腫瘤特異性的miRNAs，由此積極地調(diào)控了一些免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。
在這篇文章中研究人員報(bào)告稱，觀察到在各種類型的人類癌癥和小鼠腫瘤模型中miR-214分泌增加。借助于微囊泡腫瘤分泌的miR-214被充分傳送到受體T細(xì)胞處。在靶向的小鼠外周血CD4+ T細(xì)胞中，腫瘤來源的miR-214有效地下調(diào)了PTEN，并促進(jìn)了Treg擴(kuò)增。他們發(fā)現(xiàn)miR-214誘導(dǎo)的Tregs分泌較高水平的IL-10，促進(jìn)了裸鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。
此外，體內(nèi)研究表明癌細(xì)胞分泌的miR-214介導(dǎo)Treg擴(kuò)增，促進(jìn)了小鼠體內(nèi)的免疫抑制和腫瘤植入/生長(zhǎng)。研究人員證實(shí)，利用微囊泡將抗miR-214反義寡核苷酸(ASOs)傳送到植入腫瘤的小鼠體內(nèi)，可以阻斷Treg擴(kuò)增和腫瘤生長(zhǎng)。
新研究揭示了癌細(xì)胞通過促進(jìn)Treg擴(kuò)增來積極操控免疫反應(yīng)的一種新機(jī)制。
