Cell顛覆傳統認知：出人意料的mRNA修飾

日期：2014-09-17 09:03:00

根據分子生物學的中心教條（又稱中心法則），遺傳信息是從DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞給蛋白質，其為活體生物中遺傳信息的解碼和翻譯提供了一種簡單的解釋。

當然在現實中，這一過程比近60年前DNA雙螺旋結構的共同發現者、諾貝爾獎得主Francis Crick首次提出的要遠遠復雜得多。其一，有多種類型的RNA,其中的三種——信使RNA(mRNA)、轉移RNA(tRNA)和核糖體RNA(rRNA)對于正確的蛋白質生成至關重要。此外，在轉錄過程中合成的RNAs往往還要經歷后續的改變，這被稱作為“轉錄后修飾”。

盡管多年來已發現了多種這樣的RNA修飾，但其中許多RNA修飾的功能和意義仍然是未解之謎。其中最常見的一種轉錄后修飾就是“假尿嘧啶化” (pseudouridylation)，在此過程中尿嘧啶核苷（U）化學結構發生改變形成假尿嘧啶核苷(ψ)分子。到目前為止，已在tRNA、rRNA、snRNA中發現了大量的ψ，然而人們認為ψ不存在于mRNA中。

現在由Whitehead研究所和Broad研究所的科研人員組成的一個研究小組，利用一種先進的高通量測序技術ψ-seq，繪制出了廣泛的、高分辨率ψ位點圖譜，證實假尿嘧啶化確實自然存在于mRNA中。在9月11日的《細胞》（Cell）雜志上，研究人員詳細地描述了這種新方法和令人驚訝的研究發現。

論文的共同第一作者、Whitehead 研究所創始成員Gerald Fink實驗室博士后研究人員Douglas Bernstein說：“這真是一種更好的檢測這種修飾的定量方法，其本身非常的有趣。在mRNA中發現這種修飾是一個意外的收獲。”

Bernstein與Broad研究所核心成員Aviv Regev實驗室的博士后Schragi Schwartz和Max Mumbach合作，在酵母中繪制出了這一ψ圖譜。在mRNA中的幾十個位點發現假尿嘧啶化之后，該研究小組開始著手確定這種修飾的功能作用。

知道假尿嘧啶化是由假尿嘧啶合成酶（pseudouridine synthases，PUS）所催化，該研究小組檢測了正常的野生型酵母菌株以及PUS基因刪除的突變株中mRNA假尿嘧啶化之間的差異。有趣的是，他們發現在正常酵母菌株中熱休克可顯著增高mRNA假尿嘧啶化位點的數量。并且，相比于遺傳改造的酵母菌株，在野生型酵母菌株中假尿嘧啶化基因的表達水平要增高近25%。

綜上所述，這些結果表明了在酵母中熱休克激活了一種動態的假尿嘧啶化程序，有可能通過提高不利條件下mRNA的穩定性給生物帶來了益處。

盡管研究人員是在酵母中闡析mRNA假尿嘧啶化的作用，這種方法學和研究結果對人類也有可能具有重要意義。作為這項研究工作的組成部分，科學家們對一組人類細胞進行了ψ-seq，證實人類和酵母細胞之間的mRNA假尿嘧啶化位點驚人的相似。值得注意的是，包括先天性角化不良在許多的人類疾病都與PUS基因突變相關，表明ψ-seq或可應用于揭示RNA假尿嘧啶化在人類疾病中的影響。