Cell子刊：細胞癌變前有短暫喘息
日期：2014-09-01 09:02:12
當細胞察覺有個癌基因在蠢蠢欲動時，它會怎么做呢？科學家們發(fā)現(xiàn)，細胞能夠發(fā)出內部信號停止細胞周期，從而進入保護性的不生長狀態(tài)（至少在一定時間內）。
二十世紀八十年代，科學家們就知道人類基因RAS發(fā)生突變能夠將細胞送上癌變之路。現(xiàn)在，冷泉港實驗室（CSHL）的研究者們解析了，細胞應答RAS基因激活進入靜止狀態(tài)（衰老）的機制。這項研究于八月二十八日發(fā)表在Molecular Cell雜志上。
CSHL的Nicholas Tonks教授和Benoit Boivin領導研究團隊深入跟蹤了上述過程。他們發(fā)現(xiàn)，激活癌基因H-RAS，會刺激細胞生成過氧化氫H2O2（活性氧ROS）。“絕大多數(shù)人提到ROS就會想起它們濃度高時的破壞力，”Tonks說。“其實，細胞中可控的ROS生產(chǎn)是有益處的，我們的研究就是一個很好的例子。”
研究顯示，H-RAS激活后的ROS生產(chǎn)，允許細胞調整信號通路，進入衰老狀態(tài)。ROS對蛋白PTP1B的影響就是這一過程中的關鍵。大約25年前 Tonks發(fā)現(xiàn)了PTP1B，這是一種酪氨酸蛋白磷酸酶。人體內共有105種酪氨酸蛋白磷酸酶，這些酶負責一項基本的工作，為其他蛋白去除酪氨酸上的磷酸基團。磷酸基團的增減，是蛋白之間傳遞信號的一個主要方式。
在H-RAS激活的情況下，ROS少量生成，使PTP1B失活。PTP1B無法去除磷酸基團，導致關鍵蛋白AGO2保持磷酸化狀態(tài)。AGO2是RNAi中的重要蛋白，磷酸化的AGO2無法行使正常功能，結果p21不再受到抑制，開始異常累積。
“p21累積能夠有效停止細胞周期，讓細胞進入衰老狀態(tài)，”Tonks實驗室的博士生Ming Yang說，她和Astrid Haase博士是這項研究的第一作者。
這項研究驗證了研究者們五年前的猜測。他們知道RAS致癌突變能夠誘導ROS生成，于是推測這可能影響到酪氨酸蛋白磷酸酶，進而引發(fā)復雜的信號級聯(lián)。
ROS與阿爾茨海默癥、糖尿病和心力衰竭等多種疾病有關。“我們展示了ROS與基因沉默的明顯關聯(lián)，其他病理學過程也可能存在這樣的機制，”Boivin說。PTP1B保持RNAi活性的這種作用，是一個重要的研究方向。
進入衰老還不足以完全阻止癌癥發(fā)生。不過這項工作表明，在癌癥患者體內存在一個特殊的時間窗口（盡管很窄），機體內的天然過程暫停了細胞的癌變。
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