Nature：卡住細(xì)胞分裂的齒輪
日期：2014-08-28 08:57:26
循環(huán)細(xì)胞分裂是一個(gè)復(fù)雜且至關(guān)重要的過(guò)程，受到一些微調(diào)分子機(jī)器的管控。當(dāng)正常運(yùn)作之時(shí)，細(xì)胞分裂確保了健康的生長(zhǎng)。當(dāng)失控之時(shí)，它可以引發(fā)癌癥。
對(duì)于那些希望能夠在異常細(xì)胞變?yōu)榘┬阅[瘤之前誘導(dǎo)它們死亡的研究人員而言，阻斷疾病中的細(xì)胞分裂一直是他們的一個(gè)目標(biāo)。找到適當(dāng)?shù)幕衔飦?lái)阻止細(xì)胞分裂出錯(cuò)被證實(shí)是一件相當(dāng)難的事：以細(xì)胞周期作為靶標(biāo)范圍太過(guò)廣泛，當(dāng)化療不只是打擊癌變細(xì)胞，而是擊中所有快速分裂的細(xì)胞時(shí)，一些健康細(xì)胞也將受到損傷。
現(xiàn)在，由哈佛醫(yī)學(xué)院Randall King領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組證實(shí)，兩種化學(xué)抑制劑協(xié)同作用能夠獲得比任一種單獨(dú)使用更好的治療效應(yīng)，通過(guò)阻滯有絲分裂讓分裂細(xì)胞停止運(yùn)轉(zhuǎn)。有絲分裂是細(xì)胞周期的一個(gè)階段，在這一過(guò)程中細(xì)胞完成復(fù)制后正確排列好染色體，使得每個(gè)子細(xì)胞都有一套完整的染色體。
研究人員將他們的研究結(jié)果發(fā)表在近期的《自然》（Nature）雜志上。
利用動(dòng)物和人類細(xì)胞系展開研究，科學(xué)家們成功地破壞了與有絲分裂相關(guān)的一個(gè)蛋白質(zhì)機(jī)器中兩個(gè)蛋白之間的互作，長(zhǎng)時(shí)間卡住細(xì)胞分裂的齒輪導(dǎo)致細(xì)胞死亡。某些類型的癌細(xì)胞有可能對(duì)這些抑制劑敏感，因?yàn)橄啾扔谡＜?xì)胞它們以更長(zhǎng)的時(shí)間在有絲分裂期轉(zhuǎn)運(yùn)，然后才會(huì)離開這一階段進(jìn)入到細(xì)胞周期的下一步。
King說(shuō)：“同時(shí)破壞一個(gè)蛋白質(zhì)機(jī)器中的多個(gè)相互作用，有可能是嘗試設(shè)計(jì)出一些未來(lái)治療策略的一條有趣的途經(jīng)。從根本上說(shuō)，你靶向的是這一信號(hào)通路中的一個(gè)步驟，但這一步中存在有許多的復(fù)雜情況。我們的想法是通過(guò)同時(shí)靶向多個(gè)位點(diǎn)來(lái)破壞生物化學(xué)或酶功能。”
10年前，在哈佛醫(yī)學(xué)院進(jìn)行的一次初始化合物篩查中King發(fā)現(xiàn)了這兩種抑制劑。這是一次無(wú)偏倚的化學(xué)篩查，對(duì)于他們有可能發(fā)現(xiàn)的東西并沒有做過(guò)任何的假設(shè)。尤其是在發(fā)現(xiàn)RNAi和它在沉默基因方面的用途之前的時(shí)代里，科學(xué)家們需要一些化學(xué)工具來(lái)以其他的方式擾亂一些生物學(xué)過(guò)程，由此他們可以詳細(xì)了解檢測(cè)的這一機(jī)制是如何運(yùn)作的。
2004年King設(shè)立的目標(biāo)是，通過(guò)搜尋早期化合物篩查中鑒別的所有候選化合物，來(lái)闡明這一細(xì)胞周期信號(hào)通路，并有可能阻礙其中的一個(gè)蛋白質(zhì)機(jī)器：anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C)。這一蛋白質(zhì)復(fù)合物可標(biāo)記某些蛋白質(zhì)，使得在通過(guò)有絲分裂之前它們被細(xì)胞的廢物處置場(chǎng)——蛋白酶體所降解。
如果APC/C不用泛素標(biāo)記這些蛋白，蛋白酶體則無(wú)法識(shí)別它們，這些蛋白質(zhì)不能得到清除，有絲分裂則無(wú)法繼續(xù)，在細(xì)胞按忠實(shí)的細(xì)胞分裂正確分離染色體之前，使得細(xì)胞周期阻滯。
2010年，King和同事們?cè)凇栋┘?xì)胞》（Cancer Cell）雜志上發(fā)表了一篇論文，詳細(xì)地描述了一種叫做TAME的抑制劑是如何削弱APC/C和關(guān)鍵激活蛋白Cdc20之間的相互作用的。但它只部分阻斷了降解。這表明細(xì)胞周期只是短暫地延遲，但仍然在繼續(xù)朝著退出有絲分裂方向發(fā)展。
現(xiàn)在，科學(xué)家們證實(shí)在2004年初始化學(xué)中篩查的另一個(gè)化合物，可以結(jié)合到Cdc20上通常招募APC/C靶標(biāo)的一個(gè)口袋中。這一稱作為apcin的APC抑制劑也只能稍微延遲有絲分裂。
TAME和apcin一起則可以讓有絲分裂變得很慢，使得細(xì)胞在離開有絲分裂之前死亡。
King說(shuō)，這些化合物本身并不是藥物，但研究結(jié)果提供了一個(gè)概念框架，或許也可用于抑制其他的蛋白質(zhì)機(jī)器。直到最近，追逐蛋白質(zhì)之間的相互作用仍被視作是一個(gè)押錯(cuò)的賭注。一些蛋白質(zhì)間的相互作用很弱，可以很容易地?cái)_亂結(jié)合伙伴，使得難以抓住它們。
他的研究小組當(dāng)前的工作有可能會(huì)添加關(guān)于蛋白質(zhì)互作的新的成功故事。
King 說(shuō)：“從藥物發(fā)現(xiàn)的角度來(lái)看，我們認(rèn)為擾亂APC/C在與癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的某些治療情況下或許有用。我們正在調(diào)查的其中一件事是，這些化合物影響癌細(xì)胞分裂能力的機(jī)制，特別是一些癌細(xì)胞某些控制染色體分離的信號(hào)通路存在缺陷。”
King說(shuō)，他的實(shí)驗(yàn)室正在基于APC/C復(fù)合物的結(jié)構(gòu)尋求更有效的apcin形式。
“現(xiàn)在有了這些化學(xué)工具，我們夠輕易地篩查癌細(xì)胞，了解是否存在不同的細(xì)胞系對(duì)于這類干預(yù)尤為的敏感，”他說(shuō)。
