Cell：miRNAs，細胞溝通的語言

日期：2014-08-26 08:58:35

來自洛桑聯邦理工學院（EPFL）生命科學學院ISREC研究所的研究人員，解譯了一些microRNAs保留于細胞中，而另一些microRNAs被分泌、傳送給鄰近細胞的機制。這項研究發表在8月21日的《細胞》（Cell）雜志上。

細胞通過許多途徑來彼此通訊。一種重要的方式是，細胞釋放一些信號分子與其他細胞表面上表達的受體相結合，啟動特異的反應。在另一些狀況下，細胞釋放的是裝著一種或幾種信號分子的小囊泡；其他的細胞可與這些小囊泡融合或是攝取它們納入其內容物。外來體（Exosomes）是幾乎所有細胞類型都會生成的小囊泡（又稱作微泡）。

在釋放到如細胞間隙、血液或其他體液等細胞外環境中后，外來體可與鄰近或遠離的細胞融合，它們將功能分子貨物傳遞至這些細胞。值得注意的是，外來體中不僅包含像蛋白質和肽一類的常規信號分子，也包含如RNAs和DNA片段一類的核酸，將遺傳信號水平地從一個細胞傳遞至另一個細胞。

在細胞內生成的調控因子

microRNAs是一類通過直接調節其他的RNA分子——信使RNAs (mRNAs)的穩定性，來調控細胞行為的小RNA分子。mRNAs是所有細胞蛋白質的前體。每種細胞類型可以生成數十種的功能性microRNAs。它們有可能通過靶向成百上千的mRNAs，精細調控了細胞總體的蛋白質產量。

近期的一些研究證實，microRNAs和其他的分子一起被裝入外來體內，由許多不同的細胞類型分泌到細胞外環境中。這一研究發現表明了一種細胞通訊新機制，其與外來體microRNAs能夠“重編程”納入它們的細胞的基因表達相關。例如，一些內化的microRNAs可以影響細胞生成某些蛋白質的能力，轉而影響細胞的功能和行為。

分選microRNAs

有意思的是，外來體的microRNA成分有可能不同于生成細胞中的microRNA成分。事實上，一些在細胞中十分豐富的microRNA種類在外來體中稀少，反之亦然。這一結果表明，將一些特異的microRNAs分選到外來體中有可能受到了積極地調控，但目前對于潛在的機制尚不清楚。

得到SNSF的資金資助，Michele De Palma和洛桑聯邦理工學院以及洛桑大學瑞士生物信息學研究所(SIB)的同事們，現在鑒別出了一種可以解釋microRNAs差異性納入到外來體中的機制。

通過RNA測序以及對數據進行生物信息學建模，研究人員發現將microRNAs分選至外來體受到生成這些microRNAs的細胞中它們靶向的mRNAs豐度的直接調控。當細胞中一種特定microRNA的靶mRNAs提高時，這一microRNA則更有可能保留在細胞中，而被排除在外來體之外。與之相反，如果mRNA水平下降，這一microRNA則會被裝入到外來體中并被分泌出去。這些結果表明了，通過外來體分泌microRNAs，是在microRNAs超過靶mRNAs的情況下，細胞快速處理這些microRNAs的一種機制。

該研究的主要作者Mario Leonardo Squadrito說：“這看似是一個非常直觀和簡單的機制。但調查microRNAs和它們靶轉錄物之間的相互干擾確實具有挑戰性，需要進行復雜的生物信息學分析。”

作者們還利用了他們開發的慢病毒載體，在細胞中特異性地導入或除去一些選擇性的microRNAs或它們的靶mRNAs。“這些實驗對于闡明響應RNA水平的變化，一些microRNAs從細胞質動態運輸至外來體的機制至關重要，”Squadrito說。

生物標志物

人們日益認識到，包含在循環外來體中的microRNAs是疾病以及治療反應的一些潛在生物標記物。De Palma和同事們的研究發現不僅鑒別出了調控microRNA分選至外來體的一個通用機制，還幫助理解了循環外來體中的一些microRNA標記自細胞內產生的機制。

例如，罹患某些癌癥類型的患者他們的血液中顯示某些特異的microRNA標記，或許反映了腫瘤中已改變、并有可能正在演化的mRNA（和蛋白質）表達譜。研究的另一個重要領域是，分析細胞納入外來體后一些microRNAs的命運。

研究的另一位主要作者Caroline Baer解釋說：“盡管我們的研究結果表明，大部分的內化microRNAs有可能被降解，我們利用了一些敏感的新技術證實，在靶細胞中它們保留了調控基因表達的能力。細胞生成了大量的裝有microRNAs的外來體是這個故事迷人的一面。如果不同類型及起源的細胞能夠有效地交換這種遺傳信息，它們的邊界一定沒有我們過去認為的那樣嚴密。”