Cell：巧借鋅指蛋白來治病
日期：2014-08-18 10:30:43
科學家們改變了紅細胞中一些關鍵的生物事件，使得細胞生成了新生兒期之后通常缺乏的一種血紅蛋白（hemoglobin）形式。由于這種血紅蛋白不受導致鐮狀細胞病（SCD）的遺傳基因突變的影響，有關這些細胞培養物的研究發現將促成一種新的方法來治療這一令人虛弱的血液疾病。
采用蛋白質工程技術，這種新方法迫使染色質絲變成了一些環狀結構，在特異位點與DNA接觸，優先激活了調控血紅蛋白的一些基因。研究負責人、費城兒童醫院兒科血液學教授Gerd A. Blobel博士說：“我們證實了在造血細胞中重編程基因表達的一種新方法。如果我們可以將這一方法轉化進入到臨床，這或許會成為治療鐮狀細胞病患者的一種新療法。”
Blobel和同事們將他們的研究成果發布在了8月14日的《細胞》（Cell）雜志上。
研究者們的這一策略其關鍵在于，一種通常發生在新生兒血液中的發育轉變。一個生物開關沉默了生成胎兒血紅蛋白的一些基因，調控了從胎兒血紅蛋白向成人血紅蛋白轉換。對于具有SCD致病突變的患者這具有重要的影響。
胎兒血紅蛋白不會受到這種突變的影響。但隨著成人血紅蛋白開始占據主導地位，當畸形紅細胞破壞正常血液循環、堵塞血管并損傷器官之時，具有SCD突變的患者會開始經歷一些痛苦的，有時是致命的疾病癥狀。
血液學家們很早以前就知道，胎兒血紅蛋白升高的鐮狀細胞病患者比成人血紅蛋白升高的患者病情輕微。“這一研究發現推動了該領域的研究人員去了解，控制這一生物學開關的一些機制的分子基礎，從而最終扭轉它，”Blobel說。
在以往的研究中，Blobel利用一些生物工程技術改造鋅指蛋白，使其附著在染色體上相距甚遠的一些特異DNA位點上。所產生的染色質環向一些特異的基因傳送了調控信號。
在當前的研究工作中，科學家們采用專門設計的鋅指蛋白翻轉了造血細胞中的這一生物學開關，以犧牲表達成人血紅蛋白的基因為代價，重新激活了表達胎兒血紅蛋白的基因表達。
Blobel說，下一步是將這一概念驗證技術應用于臨床前模型，在具有與人類患者相似的SCD表征的基因工程動物中測試這種方法。如果這一策略能夠在動物中糾正這種疾病，則有可能為進入人類試驗創造條件。
Blobel說，從原理上講，這種迫使染色質成環的方法還可以應用于其他的血紅蛋白相關疾病，例如胎兒血紅蛋白水平升高有可能導致有益效應的某些形式的地中海貧血。
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