謝亭教授Nature揭示干細(xì)胞特化機(jī)制
日期：2014-08-08 09:07:59
果蠅到人類成年生物體中都包含有成體干細(xì)胞，其中一些通過細(xì)胞分裂進(jìn)行細(xì)胞更新，另一些則分化為替代耗損或損傷器官及組織的特化細(xì)胞。
了解在成體干細(xì)胞中控制自我更新和分化平衡的分子機(jī)制，是開發(fā)出一些治療方法實(shí)現(xiàn)病變、受損或老化組織再生的重要基礎(chǔ)。
在新一期的《自然》（Nature）雜志上，來自Stowers醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們報(bào)道稱，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)蛋白Bam和COP9之間的競爭平衡了果蠅卵巢生殖干細(xì)胞（germline stem cells ，GSCs）的自我更新和分化功能。
論文的資深作者、Stowers醫(yī)學(xué)研究所研究員謝亭（Ting Xie）博士說：“Bam是果蠅雌性生殖干細(xì)胞系統(tǒng)的主要分化因子。為了完成從自我更新到分化的轉(zhuǎn)換，Bam必須失活一些自我更新因子的功能，以及激活一些分化因子的功能。”
Bam在果蠅的分化細(xì)胞中呈高水平表達(dá)，而在生殖干細(xì)胞中則以極低的水平表達(dá)。COP9 signalosome (CSN)是Bam靶向的自我更新因子之一，這一進(jìn)化保守的多功能復(fù)合物包含8個(gè)蛋白質(zhì)亞基（CSN1- CSN8）。謝亭和他的合作者們發(fā)現(xiàn)，Bam以及稱作為CSN4的COP9亞基在調(diào)控雌果蠅生殖干細(xì)胞的命運(yùn)上發(fā)揮相反的功能。
通過分離和對(duì)抗CSN4，Bam可將COP9的功能從自我更新切換至分化。謝亭說：“Bam直接結(jié)合CSN4，通過蛋白質(zhì)競爭阻止了它與其他的7個(gè)COP9組件結(jié)合。CSN4是唯一一個(gè)能夠與Bam互作的COP9亞基。”
謝亭說：“這項(xiàng)研究提供了Bam實(shí)現(xiàn)從自我更新轉(zhuǎn)換至分化的一條新途徑。”謝亭實(shí)驗(yàn)室結(jié)合遺傳學(xué)、分子、基因組和細(xì)胞生物學(xué)方法來調(diào)查了果蠅的生殖干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。
在這篇Nature論文中，謝亭實(shí)驗(yàn)室還報(bào)告稱CSN4也是8個(gè)亞基中唯一未參與雌性果蠅生殖干細(xì)胞分化的亞基。“對(duì)于CSN4和其他CSN蛋白相反的效應(yīng)，一種可能的解釋是Bam分離CSN4，使得其他的CSN蛋白具有促分化功能，”謝亭說。
“作為一種研究成體干細(xì)胞的強(qiáng)大模型系統(tǒng)，果蠅雌性生殖干細(xì)胞揭示出了許多新的調(diào)控策略，在隨后我們證實(shí)了它們是普遍成立的，”論文的共同第一作者、堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心解剖學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)系研究生Su Wang說。
謝亭說，在未來的研究中他希望能夠鑒別出一些使得具有CSN4的COP9能夠促進(jìn)生殖干細(xì)胞自我更新，以及沒有CSN4的COP9能夠促進(jìn)分化的分子機(jī)制。
發(fā)表在Nature上的這些研究結(jié)果是建立在謝亭實(shí)驗(yàn)室以往了解影響生殖干細(xì)胞自我更新和分化分子機(jī)制的研究基礎(chǔ)上。以往該實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了Bam是抑制E-cadherin表達(dá)的必要條件，E-cadherin是一種將成體干細(xì)胞與它們的組織微環(huán)境連接到一起，促進(jìn)生殖干細(xì)胞自我更新的細(xì)胞間粘附分子。
謝亭實(shí)驗(yàn)室還證實(shí)，Bam失活了另一個(gè)生殖干細(xì)胞自我更新促進(jìn)因子eIF4A的功能，eIF4A在基因表達(dá)中起作用。謝亭指出，其他實(shí)驗(yàn)室的一些研究揭示出Bam還抑制了Nanos蛋白的表達(dá)。像COP9一樣，Nanos 被視作對(duì)雌性果蠅中建立和維持自我更新生殖干細(xì)胞至關(guān)重要。
