山東大學(xué)Cell Res解析重要信號(hào)調(diào)控機(jī)制

日期：2014-08-05 09:06:24

來(lái)自山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，磷酸酶PTPN18的催化區(qū)和PEST結(jié)構(gòu)域分別調(diào)控了HER2的磷酸化和泛素化條碼（barcode）。研究結(jié)果發(fā)表在8月1日的《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志上。

山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院的于曉（Xiao Yu）教授和孫金鵬（Jin-Peng Sun）教授是這篇論文的共同通訊作者。于曉教授的研究方向主要在糖尿病的分子機(jī)制研究。孫金鵬教授則主要是應(yīng)用多種生物學(xué)方法，對(duì)包括蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（PTP）和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在內(nèi)的重要靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能研究。

對(duì)生長(zhǎng)因子的不當(dāng)反應(yīng)會(huì)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)化，其在人類疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。在上世紀(jì)80年代早期一些有關(guān)生長(zhǎng)因子作用的研究導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了酪氨酸磷酸化和受體酪氨酸激酶家族，其中包括一些表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和胰島素受體。在克隆EGF激活受體過(guò)程中，研究人員鑒別出了人類HER2。由于HER2過(guò)表達(dá)預(yù)示著乳腺癌、卵巢癌、胃癌以及其他一些癌癥的預(yù)后不良，當(dāng)前HER2受到了廣泛的關(guān)注。以HER2為焦點(diǎn)投入的不懈努力導(dǎo)致了第一種靶向性抗酪氨酸激酶療法：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。這種藥物已在轉(zhuǎn)移性乳腺癌和卵巢癌治療中取得顯著的成果。

HER2通常被視作是一種孤兒受體。在一些生長(zhǎng)因子的作用下，HER2可與EGFR家族其他成員二聚化，啟動(dòng)下游細(xì)胞信號(hào)。HER2異二聚化促進(jìn)了兩個(gè)EGFR成員激酶結(jié)構(gòu)域之間的不對(duì)稱相互作用，導(dǎo)致了激酶活性增高以及HER2 C-末端胞質(zhì)區(qū)特異性酪氨酸磷酸化和泛素化。近期的一些研究表明，HER2 C-末端的磷酸化和泛素化調(diào)控了一些重要的細(xì)胞功能，例如細(xì)胞存活、增殖、極性、遷移和蛋白質(zhì)降解等。

有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)PTPN18是HER2的一種磷酸酶，但對(duì)于其調(diào)控HER2信號(hào)的確切機(jī)制卻尚未完全了解。在這篇新文章中，研究人員證實(shí)PTPN18通過(guò)限定HER2的磷酸化和泛素化條碼，調(diào)控了HER2介導(dǎo)的各種細(xì)胞功能。通過(guò)確定酶學(xué)特征以及PTPN18與HER2磷肽復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，他們揭示出了PTPN18與特異性HER2磷酸化位點(diǎn)識(shí)別的分子基礎(chǔ)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，PTPN18一些獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征促成了對(duì)HER2下游亞細(xì)胞磷酸化網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。他們證實(shí)PTPN18的催化區(qū)通過(guò)使得HER2 pY1112位點(diǎn)去磷酸化，阻斷了溶酶體途經(jīng)，延遲了HER2降解。而PTPN18的PEST結(jié)構(gòu)域通過(guò)蛋白酶體信號(hào)通路和一個(gè)HER2負(fù)反饋環(huán)，促進(jìn)了HER2 K48泛素化和快速的破壞。與PTPN18在HER2信號(hào)中發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用相一致，研究人員發(fā)現(xiàn)HER2/PTPN18比值與乳腺癌分期相關(guān)。

新研究揭示出了選擇性HER2去磷酸化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，從前未知的一種HER2降解機(jī)制，以及PTPN18 PEST結(jié)構(gòu)域的新功能。發(fā)現(xiàn)PEST結(jié)構(gòu)域在泛素化中的這一新調(diào)控作用，將拓寬我們對(duì)于包含PEST結(jié)構(gòu)域的其他重要磷酸酶，例如LYP和PTPN12的功能認(rèn)識(shí)。