Nature聚焦重要神經(jīng)受體
日期：2014-08-04 09:00:44
神經(jīng)元是遍布我們大腦、脊髓和整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的一種細(xì)胞。它們形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，通過化學(xué)物質(zhì)攜帶的電信號(hào)彼此通訊。這些化學(xué)物質(zhì)結(jié)合到神經(jīng)元表面的神經(jīng)受體上，打開或關(guān)閉電信號(hào)通路，使得信號(hào)在神經(jīng)元之間傳遞。
一種叫做5HT3-R的神經(jīng)受體與化療誘導(dǎo)的惡心、焦慮以及諸如神經(jīng)分裂癥等各種神經(jīng)障礙有關(guān)。盡管它具有重要的臨床價(jià)值，由于其復(fù)雜性科學(xué)家們無法確定它的三維結(jié)構(gòu)，因而一直都不清楚5HT3-R的確切作用方式。
現(xiàn)在來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的研究人員，第一次揭示了5HT3-R的3D結(jié)構(gòu)，也為了解其他的神經(jīng)受體開辟了道路。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。
神經(jīng)受體：結(jié)構(gòu)與功能
我們機(jī)體神經(jīng)元之間的通訊是由嵌入橫跨每個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞膜的神經(jīng)受體所介導(dǎo)。神經(jīng)元通訊始于神經(jīng)元釋放稱作為“神經(jīng)遞質(zhì)”的小分子到鄰近神經(jīng)元上，在那里特異神經(jīng)受體識(shí)別并結(jié)合神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)導(dǎo)致神經(jīng)受體打開電傳導(dǎo)通道，使得電荷能夠通過神經(jīng)元細(xì)胞膜。隨后在不到一毫秒的時(shí)間內(nèi)細(xì)胞膜導(dǎo)電，產(chǎn)生通過神經(jīng)元的電脈沖。以這種方式起作用的神經(jīng)受體家族遍布神經(jīng)系統(tǒng)，被稱作“配體門控通道”家族。
神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合受體誘導(dǎo)開啟電通道，將信號(hào)傳送至神經(jīng)元中的機(jī)制是一個(gè)謎團(tuán)。了解這些分子機(jī)器具有重要的醫(yī)學(xué)意義，特別是一些神經(jīng)受體與許多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。當(dāng)前，還未描述過任何哺乳動(dòng)物配體門控通道的結(jié)構(gòu)，大大限制了我們?cè)诜肿铀缴狭私馑鼈兊墓δ堋?/span>
揭示5ht3-r的結(jié)構(gòu)
洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的Horst Vogel研究小組，利用X射線晶體學(xué)確定了一個(gè)代表性的配體門控通道神經(jīng)受體：3型血清素受體(5HT3-R)的3D結(jié)構(gòu)。這一神經(jīng)受體識(shí)別神經(jīng)遞質(zhì)血清素，打開跨膜通道使得電信號(hào)進(jìn)入到某些神經(jīng)元中。研究人員從人類細(xì)胞培養(yǎng)物中分離出5HT3受體，最終使其形成晶體。
在獲得5HT3-R晶體之前，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院研究小組必須得克服一些挑戰(zhàn)。首先，像其他類似的通道神經(jīng)受體一樣，膜嵌入5HT3-R相對(duì)較大，因此純化出足量及高質(zhì)量的5HT3-R出奇的困難。經(jīng)過多年辛勤的工作，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的科學(xué)家們成功獲得了幾毫克的5HT3-R，但采用傳統(tǒng)的方法仍然不夠用于形成晶體。
此外，晶體的質(zhì)量也仍然不夠高。為了解決這一問題，Vogel研究小組利用了一些納米抗體（nanobod）。這些抗體是從注射了純化5HT3-R的駱駝（llamas）處獲得。從大的分離納米抗體庫中，他們找到了一種特殊的抗體能夠與5HT3-R形成穩(wěn)定的復(fù)合物，這種復(fù)合物最終生成了極高質(zhì)量的晶體。
這之后的過程很簡單：研究人員利用X射線晶體學(xué)解析了這些晶體，以前所未有3.5埃的分辨率揭示出了5HT3-R的3D結(jié)構(gòu)。生成的3D圖像表明，子彈形狀的5HT3受體具有5個(gè)亞基，它們對(duì)稱排列圍繞著中心的充水通道。這一橫穿神經(jīng)元細(xì)胞膜的通道采用了兩種狀態(tài)：封閉的、不導(dǎo)電的狀態(tài)；以及在結(jié)合神經(jīng)遞質(zhì)之后開放的、導(dǎo)電狀態(tài)，使得電荷能夠流入及流出神經(jīng)元產(chǎn)生電信號(hào)。
Horst Vogel說：“我們現(xiàn)在闡明了在神經(jīng)元傳遞中起重要作用的一個(gè)受體的分子解剖學(xué)。這是配體門控通道家族受體的第一個(gè)3D結(jié)構(gòu)，有可能為揭示該家族中的其他受體提供了一張藍(lán)圖。接下來，我們必須提高結(jié)構(gòu)的分辨率，這有可能為我們提供一些信息，了解如何設(shè)計(jì)出一些影響這一神經(jīng)受體功能的新藥。”
