Cell：癌癥“同謀者”變節(jié)的推手
日期：2014-08-01 09:07:18
長期以來，一種受到熱休克因子1(HSF1)調(diào)控的古老的細(xì)胞生存反應(yīng)一直與促進(jìn)癌細(xì)胞增殖關(guān)聯(lián)在一起。現(xiàn)在，來自Whitehead研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，它還將癌癥環(huán)境中的相鄰細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱送\來支持惡性發(fā)展和轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究，提供了有關(guān)腫瘤生物學(xué)的一些新見解，對(duì)于癌癥患者的診斷、預(yù)后和管理具有重要的影響。
在過去的幾年里，Whitehead研究所Susan Lindquist實(shí)驗(yàn)室的研究人員一直在探究，轉(zhuǎn)錄因子HSF1在支持惡性腫瘤中所起的作用。在正常細(xì)胞中，包括熱、缺氧和毒素在內(nèi)的一些應(yīng)激情況會(huì)激活HSF1，HSF1發(fā)揮作用維持了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，幫助細(xì)胞度過艱難的時(shí)期。癌細(xì)胞能夠劫持這一熱休克反應(yīng)來讓自身受益。兩年前，Lindquist實(shí)驗(yàn)室證實(shí)在癌細(xì)胞中HSF1激活了與熱休克過程中正常細(xì)胞內(nèi)上調(diào)的基因完全不同的一組基因。
基于這一研究，該實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)HSF1不僅對(duì)腫瘤中的癌細(xì)胞起作用，還影響了稱之為間質(zhì)細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境細(xì)胞。在這里HSF1驅(qū)動(dòng)了一種轉(zhuǎn)錄程序，其不同于在鄰近癌細(xì)胞中起作用的程序。HSF1在癌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中激活，成為了一個(gè)強(qiáng)有力的、互補(bǔ)的組合推動(dòng)了惡性過程。
論文的第一作者、Lindquist實(shí)驗(yàn)室的博士后Ruth Scherz-Shouval說：“這實(shí)際上是一個(gè)極好的演化實(shí)例。我們認(rèn)識(shí)到，腫瘤就像遵從進(jìn)化原理的生物體一樣。HSF1隨著時(shí)間的推移高度保守，支持了從酵母到人類的生物體的生存，因此它被指派到這里是有意義的。癌細(xì)胞和微環(huán)境都能感知腫瘤中的變化并做出響應(yīng)，向彼此發(fā)送信號(hào)來幫助腫瘤‘生物體’，即便其損害了宿主。但盡管它們都受到HSF1控制，且為了相同的目的，卻是不同的程序。”
在一系列的實(shí)驗(yàn)中，Scherz-Shouval和同事們找到了確鑿的證據(jù)，證實(shí)HSF1在包括乳腺癌、肺癌、皮膚癌、食管癌、結(jié)腸癌和前列腺癌等各種人類腫瘤的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）中激活。并且，他們發(fā)現(xiàn)在CAFs中HSF1激活不僅上調(diào)了一些支持惡性的基因，還抑制了周圍組織中通常觸發(fā)一種保護(hù)性、抗癌免疫反應(yīng)的一些基因。盡管這樣的協(xié)同動(dòng)態(tài)看似難以克服，其有可能為治療干預(yù)提供了一個(gè)真正的機(jī)會(huì)。
Scherz-Shouval說：“發(fā)現(xiàn)HSF1在間質(zhì)中操控了這一途徑非常的重要。腫瘤微環(huán)境往往遺傳上更加的穩(wěn)定，不易發(fā)生突變，表明即便癌細(xì)胞可以突變來逃避治療破壞HSF1，間質(zhì)中的支持細(xì)胞有可能仍然是敏感的。”
論文的通訊作者、腫瘤學(xué)家Luke Whitesell 說：“盡管對(duì)諸如HSF1一類的轉(zhuǎn)錄因子下藥非常的困難，HSF1的作用表明我們或許可以通過改變潛在腫瘤生物學(xué)來更有效地治療癌癥。靶向HSF1的雙重作用，有潛力改變癌癥對(duì)治療干預(yù)的反應(yīng)，或許使得它不那么容易應(yīng)付治療的治療。”
來自該研究另一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，可利用間質(zhì)HSF1激活作為一種診斷和預(yù)后生物標(biāo)記。分析來自乳腺癌患者的腫瘤樣本，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)間質(zhì)中HSF1激活與患者的不良預(yù)后有關(guān)，患者的無病生存率和總生存率降低。此外，研究還發(fā)現(xiàn)在來自早期非小細(xì)胞肺癌患者的樣本中間質(zhì)HSF1激活也與不良的預(yù)后有關(guān)。
盡管，科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)研究的乳腺癌和肺癌樣本的數(shù)量很小，在每種情況下間質(zhì)HSF1激活與患者不良預(yù)后之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)確保了開展更深入的臨床調(diào)查。他們補(bǔ)充說，一種基于HSF1的生物標(biāo)記物有可能幫助預(yù)測(cè)出哪些患者的腫瘤，尤其是早期的肺癌最有可能發(fā)展，并有可能從更積極的治療中獲益。相反，這樣的信息還可以防止罹患不太具有侵襲性癌癥的患者經(jīng)受高毒性的治療方法“過度治療”所導(dǎo)致的副作用。
