Nature揭示干細胞衰退的根源

日期：2014-08-01 09:06:37

組織更新是一個基本的生理過程，其依賴于長壽命的、自我更新干細胞的再生能力。然而在衰老的過程中，干細胞的功能會逐漸減退。像其他的長壽命干細胞一樣，隨著衰老造血干細胞(HSCs)往往會累積DNA損傷。這樣的損傷會降低HSCs再生血細胞譜系的能力，提高白血病等疾病的風險。但目前對于引起這種損傷的原因，以及它導致衰老HSCs功能減退的機制卻知之甚少。

來自加州大學舊金山分校的研究人員報告稱，這種損傷主要是由無效的DNA復制導致的細胞壓力所引起，并且他們指出了有可能相關的分子缺陷。這些研究結果發表在7月30日的《自然》（Nature）雜志上。

在細胞增殖過程中DNA復制之時往往會產生一些遺傳錯誤，當細胞無法修復這些錯誤時則會發生DNA損傷。存在DNA修復缺陷的小鼠和人類比沒有這種缺陷的小鼠和人類衰老得更快，表明了DNA損傷是干細胞，尤其是老化HSCs衰退的主要推手。但對于導致HSCs DNA損傷的潛在原因卻一直存在激烈的爭議。因為細胞內在和外在的一些因素都可以影響老化HSCs定位的環境。

為了探究老化HSCs中DNA損傷的起源和影響，加州大學舊金山分校的Johanna Flach和同事們，比較了分離自年輕和老齡小鼠骨髓的HSCs。相比年輕的細胞，老化的HSCs顯示功能衰退，以及表明DNA損傷的γH2AX信號。伴隨著γH2AX，一些與無效DNA復制（稱作為DNA復制壓力）相關的蛋白質豐度升高，它們促進了ATR信號，改變了許多的細胞功能。這些細胞還顯示出延遲進入及通過S期——基因組是在細胞周期的這一時期進行復制。此外，在老化HSCs中DNA復制往往停滯，標志細胞核染色體斷裂的53BP1 bodies增多。

為了查明導致老化HSCs中復制壓力增高的分子缺陷，Flach等比較了年輕和老化HSCs中的基因表達譜。發現相比于年輕HSCs，老化HSCs中編碼MCM4和MCM6蛋白的基因表達減少。MCM4和MCM6是正確的復制必需的一種MCM蛋白復合物的兩個組成元件。

作者們發現，采用實驗方法耗盡年輕HSCs中的MCM4和MCM6會損害細胞的功能。將這些細胞植入到小鼠體內，像老化HSCs一樣它們顯示出較差的再生血液系統的能力，表明低水平的MCM4和MCM6與復制壓力，及由此導致的功能衰退有關。與之相一致，采用化合物引起復制壓力也可損害年輕的HSCs。

最后，Flach等調查了γH2AX存在于停止增殖、因此無法體驗復制壓力的HSCs中的原因。他們在核糖體DNA(rDNA)內一些基因中發現了長期損傷信號跡象，其中許多的基因編碼了與核糖體組裝相關的元件。由于rDNA難于復制，因此易于遭受復制壓力。作者們證實，持續的損傷與一些rDNA基因低水平表達有關。細胞生成了較少的核糖體，因此無法產生足夠的蛋白質來支持細胞功能，這種狀態稱之為核糖體生物合成應激（ribosomal biogenesis stress）。