PNAS：癌細胞如何低氧條件下增殖
日期：2014-07-30 08:55:16
如果沒有足夠的氧支持子細胞，絕大多數細胞都不會分裂。不過，包括癌細胞在內的一些細胞可以繞過這一限制持續增殖。日前，Johns Hopkins大學的研究人員揭示了這些細胞在低氧條件下的增殖策略，通過這一機制癌細胞可以在血液供給不充足的情況下持續分裂。這項研究于七月二十八日發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。
在低氧條件下，細胞需要通過轉錄因子HIF-1α（低氧誘導因子1α）做出適應性改變。低氧條件會促進HIF-1alpha的生產和活化，并從兩方面為細胞提供保護。HIF-1alpha會啟動一些基因，合成能幫助細胞做出適應的蛋白。此外，HIF-1alpha還能終止DNA復制，阻止細胞分裂，以免生成更多的耗氧細胞。
Gregg Semenza及其團隊發現，HIF-1alpha能與Cdk1和Cdk2進行互作。這兩種蛋白屬于細胞周期素依賴性蛋白激酶，參與了對細胞周期和細胞分裂的調控。
Semenza的團隊原本推測，Cdk1和Cdk2可能決定著HIF-1alpha能否被蛋白酶體摧毀。但當他們阻斷蛋白酶體功能時，HIF-1alpha的水平并沒有發生改變。研究顯示，在這一過程中起作用的不是蛋白酶體而是溶酶體，這也是首次發現溶酶體與細胞分裂進程有關。
研究人員發現，Cdk1會抑制HIF-1α的溶酶體降解，增強HIF-1α的蛋白穩定性和轉錄活性。相反，Cdk2能在G1/S的過渡期促進HIF-1α的溶酶體降解。研究還表明，阻斷溶酶體的降解功能，會使細胞出現HIF-1α依賴性的細胞周期阻滯。
溶酶體中含有多種水解酶類，能夠分解很多種物質，是在細胞中起消化作用的重要細胞器。溶酶體相當于一個廢料回收中心，可以幫助細胞清除垃圾以維持自身的正常功能。這項研究揭示了溶酶體的另一種功能，在低氧條件下調控細胞周期的進程。
值得注意的是，癌細胞中的Cdk2有著雙重作用，既能降低HIF-1alpha的水平，又能刺激其基因活性。最終的效果是，癌細胞能在應對低氧條件的同時持續分裂。研究人員在體外培養的細胞中，通過抑制Cdk1的藥物，成功阻止了HIF-1alpha的減少，恢復它阻止細胞分裂的正常功能。研究指出，這類藥物將有望對相關癌癥進行治療。
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