華人學者JCI:探討表觀遺傳改變致癌

日期：2014-07-29 09:05:29

發表在7月25日《臨床研究雜志》(Journal of Clinical Investigation)雜志上的一項小鼠研究表明，僅基因甲基化發生改變就可以觸發癌癥。利用小鼠干細胞展開研究，來自貝勒醫學院的研究人員將一個遺傳片段插入到了小鼠基因組p16基因的上游。p16的正常功能是調控細胞分裂。這一轉基因片段是由來自人類基因組的元件（motif）所構成，以往的研究表明這些元件與人類發育過程中的啟動子甲基化和基因沉默有關。因此，研究人員設計出這一遺傳片段用以充當“甲基化磁鐵”，吸引導致基因沉默的甲基團。

貝勒醫學院的沈蘭蘭（Lanlan Shen，音譯）副教授和同事們現在證實，導入這一甲基化磁鐵的小鼠其中27%形成了肺癌、白血病或肉瘤，而野生型對照則不會形成腫瘤。5%的遺傳一個轉基因拷貝以及一個野生型拷貝的小鼠也形成了腫瘤。

密西根大學Van Andel 研究所癌癥表觀基因組學實驗室負責人和研究主任Peter Jones （未參與該研究）說：“多年來我們一直相信，DNA甲基化改變和表觀遺傳沉默促進了人類癌癥，并且有許多的觀察結果支持了這一觀點。這篇論文在一個小鼠模型系統中選擇性地沉默了一個腫瘤抑制基因p16，隨后證實了這些小鼠確實形成了癌癥。這表明了表觀遺傳沉默可以直接導致癌癥形成。”

約翰霍普金斯大學醫學院表觀遺傳中心的Andrew Feinberg說：“有一些證據表明表觀遺傳學在癌癥中起重要作用，包括所有的癌癥都顯示表觀遺傳改變，大多數的癌癥突變都可以影響表觀基因組。盡管這一研究并非首次證實僅表觀遺傳改變就可以引起癌癥，它為這張大圖畫添加了更有價值的一張圖像。”

過去十年來，表觀遺傳改變和癌癥之間的已知關聯一直在不斷地增長（延伸閱讀：Science挑戰傳統認知，重要的癌癥表觀遺傳標記）。在大多數的癌癥中都可以發現異常甲基化，一些DNA甲基化酶發生突變與幾種癌癥類型相關聯。沈蘭蘭說，在大多數的人類癌癥中p16基因的啟動子包含有一些甲基化的胞嘧啶殘基。然而，一直以來都不清楚p16甲基化和沉默是癌癥的原因或是結果。

研究人員發現，在小鼠胚胎干細胞中對比對照轉基因，誘導甲基化的轉基因結構上調了p16啟動子甲基化，降低了p16轉錄。沈蘭蘭說，如預期的，在干細胞分化之后對照和實驗組之間顯現出甲基化差異，這是因為這些轉基因元件調控了人類發育過程中的甲基化。

此外，出生帶有誘導甲基化轉基因的模型小鼠相比對照小鼠顯示出p16啟動子甲基化和基因沉默，形成了更多的腫瘤，且壽命縮短。

“這是第一次證實基因啟動子甲基化確實可以引起癌癥，”沈蘭蘭說。

沈蘭蘭說，她希望她研究小組的結果將為未來的治療指明道路。現在已經證實了啟動子甲基化可以引起癌癥，沈蘭蘭樂觀地認為利用一些市場上可購買到的脫甲基化試劑來逆轉甲基化，或許是未來的一種癌癥治療機制。