Nature：踩下癌細胞生長的剎車

日期：2014-07-21 09:24:16

機體利用一些代謝產物為人類腎臟中的正常細胞及癌細胞制造燃料，在對這些代謝小分子的分析研究中來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的一個研究小組，鑒別出了一個對腫瘤生長起剎車作用的關鍵酶。

研究小組發現，一種對調控新陳代謝起至關重要作用的酶——FBP1與腎細胞細胞核中的一種轉錄因子結合，抑制了胞體中的能量生成。并且，他們確定了所有分析的腎腫瘤組織都缺失這種酶。相比于非癌性細胞，缺失FBP1的腫瘤細胞以更快的速度生成能量。當FBP1正常發揮作用時，遏制了失控性的細胞生長。

領導這項新研究的是賓夕法尼亞大學Abramson家族癌癥研究所科學主任、細胞與發育生物學教授Celeste Simon博士。研究結果在線發表在本周的《自然》（Nature）雜志上。

腎透明細胞癌（Clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是最常見的腎癌形式，其特點是受累腎細胞中糖原（碳水化合物的一種形式）增多以及脂肪沉積。脂類過量儲存引起了透明的大脂滴堆積，癌癥由此而得名。

在過去的十年里，全世界的ccRCCs一直在增長。如果能早期切除腫瘤，患者的5年生存期預后較好。而如果FBP1基因表達喪失，患者則具有較差的預后。

Simon說：“這項研究是為攜帶腎透明細胞癌相關突變的患者找到一種個體化治療方法研究道路上的第一站。”

一連串錯誤反應

腎透明細胞癌中異常的脂質儲存是由于一連串錯誤的生物化學反應所致。這些稱之為三羧酸循環的反應通過代謝碳水化合物、脂肪和蛋白質生成ATP形式的能量。然而，在腎透明細胞癌中三羧酸循環過度活躍，導致脂質生成增多。腎癌細胞與兩個重要的細胞內蛋白質改變相關：HIFs表達升高以及pVHL蛋白突變。事實上，pVHL突變發生于90%的腎透明細胞癌中。pVHL調控了HIFs，轉而影響了三羧酸循環活動。

盡管人們已經知道一些代謝信號以及它們在癌癥中的作用，仍然有一些重要的問題有待回答。例如，在小鼠中腎臟特異性的缺失VHL不會引起透明細胞特異性的腫瘤形成，表明還有其他的機制起作用。近期一些大規模的測序分析揭示某些形式的腎透明細胞癌中缺失了幾種表觀遺傳酶，表明細胞核內的改變也導致了腎腫瘤進展。

為了補充這些遺傳研究揭示出一些表觀遺傳酶的作用，該研究小組在他們分析的600多個腫瘤中對一些代謝酶進行了評估。發現檢測的所有腎癌組織樣本中均喪失FBP1表達。他們證實FBP1蛋白存在于正常細胞的細胞質中，在那里它積極參與了葡萄糖代謝。此外，FBP1也存在于這些正常細胞的細胞核中，在那里它與HIF結合調控了HIF對腫瘤生長的影響。在缺失FBP1的細胞中，研究小組觀察到了Warburg效應——惡性、快速生長的腫瘤細胞高速運轉，生成能量的速度比非癌性細胞要快200倍。