Cell：內質網應激與退行性疾病
日期：2014-07-14 09:04:57
加州大學舊金山分校（UCSF）的科學家們對內質網應激（Endoplasmic reticulum stress）進行深入研究，揭示了細胞中的一個關鍵質控網絡。他們在此基礎上開發(fā)了一種抑制劑，并用它來處理ER應激的動物模型。研究顯示，這種抑制劑能夠為細胞提供保護，治療退行性的失明和糖尿病。
ER應激會通過內質網跨膜蛋白IRE1α，觸發(fā)未折疊蛋白反應（UPR）。UPR是一個決定細胞生死的信號傳導網絡，當未折疊蛋白在內質網上增多時，UPR會幫助它們正確折疊，使細胞適應壓力條件。但如果ER應激的水平過高或者時間過長，IRE1α就會促使細胞凋亡。
這項發(fā)表在Cell雜志上的研究，不僅有助于人們進一步理解UPR機制，也為多種相關疾病開辟了新的藥物開發(fā)途徑。
研究人員采用了兩種疾病模型，視網膜色素變性(retinitis pigmentosa)的大鼠模型和Akita小鼠。在視網膜色素變性中，眼部感光細胞出現進程性死亡，最終可能致盲。Akita小鼠攜帶的遺傳突變，會使胰腺中的胰島素生產細胞（beta細胞）的現退化，進而引發(fā)糖尿病。
研究顯示，激酶抑制劑KIRA6能夠阻止眼部感光細胞的死亡，保持細胞數量和視覺功能。而在Akita小鼠中，KIRA6成功避免了beta細胞的死亡，使胰島素生產增加了兩倍，大大改善了機體的血糖控制。
“這是一個重大的進展，”文章的資深作者之一，UCSF的副教授Scott A. Oakes說。“視網膜色素變性和糖尿病表面上看來是兩種截然不同的，但我們的研究指出，IRE1誘導的細胞死亡是它們共同的根源。”
文章的另一位資深作者UCSF的副教授Feroz Papa介紹道，這是一項浩大工程所結的碩果，由7個實驗室的24名研究者耗時四年才得以完成。研究人員首先解析了IRE1通路與退行性疾病之間的關系，然后設計化合物對其進行干涉。他們合成了一系列化合物，KIRA6是最優(yōu)化得一個，KIRA是Kinase-Inhibiting RNase Attenuators的縮寫。
“盡管KIRA6在動物實驗中很有效，”Papa說。“但它還需要進一步的優(yōu)化，之后才能進入臨床試驗階段。”
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