Science：信號傳導的關鍵一步
日期：2014-07-07 09:07:45
美國能源部（DOE）勞倫斯伯克力國家實驗室（Berkeley Lab）和加州大學的科學家們研究了活細胞對化學信息的處理和應答，并且取得了重大的突破。他們揭開了Ras蛋白家族激活的秘密機制，并將這一成果發表在本期的Science雜志上。Ras蛋白是細胞信號傳導網絡中最重要的一員，與許多難以治療的癌癥有關。
“Ras是一類膜錨定蛋白，它的激活是細胞信號傳導的關鍵一步。然而，我們對Ras的了解基本上是源于批量性分析（bulk assay），缺乏單分子水平上的信息，”文章的通訊作者Jay Groves說。“為此我們開發了一種特殊芯片，在膜環境中對Ras激活進行單分子研究，發現了SOS（Son of Sevenless）蛋白激活Ras的新機制。”
活細胞的信號傳遞網絡始于細胞表面的蛋白受體，這些受體負責與環境互作并檢測外界信號。隨后信號被傳遞到細胞內的化學網絡，指導相應的細胞活動。
Ras激活之謎Ras蛋白是信號傳導網絡的必要組分，參與了細胞生存、增殖和分化的調控。Ras基因中的突變是首先與人類癌癥關聯起來的遺傳變異，據估計大約三分之一的人類癌癥與Ras故障有關。Ras缺陷也和糖尿病、免疫疾病、炎癥等其他疾病有關。人們普遍認為很難開發出針對Ras的藥物，這很大程度上是因為Ras的激活機制一直是個謎。
理解Ras激活的一大障礙是，細胞膜可能也在這一過程中起到了重要作用。人們認為這是一種通過蛋白-膜互作實現的別構調節，當然這只是推論并沒有直接的觀察證據。要更好的理解SOS激活Ras的具體機制，科學家們就需要在膜環境中觀察單個SOS分子與Ras的相互作用。
為此，Groves及其同事構建了特殊的脂質層（嵌有固定模式的金屬鈉米結構），并將組裝成為芯片（supported membrane array）。這些金屬結構允許蛋白和其它分子以可控的間隔定位在膜上。將這種芯片作為分析平臺，可以實時觀察單個分子在膜環境中的活動。
“我們可以分析每個分子對整體的貢獻，監控單個分子的動態改變，而平均化的研究會喪失這類信息。”Groves說。
研究人員發現，SOS能在不同的活性狀態之間隨機波動，這種波動可以持續大約100秒。這些長時間波動形成了SOS別構調控和Ras激活的基礎。
文章總結道，隨機動態波動是Ras蛋白的信號傳導機制，理解這一點將幫助人們開發出治療Ras相關疾病的新途徑。作者們相信，動態波動機制并不是Ras蛋白的專利，應該對許多其它的信號傳導蛋白也同樣適用。
“此前人們之所以未能發現這種機制，是因為大多數研究都是基于平均行為。我們通過單分子檢測發現的這種機制，對于活細胞的信號傳導功能非常重要”Groves說。
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