Nature：新型靶向性癌癥疫苗

日期：2014-06-27 08:53:03

星形細胞瘤和少突神經膠質瘤是神經膠質瘤的兩種亞型。這些無法治愈的腦腫瘤都是起源于中樞神經系統的一類支持細胞——膠質細胞。低級別的神經膠質瘤生長相對緩慢，以一種彌漫的方式擴散至整個大腦，很難通過手術完全清除。在許多情況下，化療和放療的療效非常有限。神經膠質瘤可發展為極具侵襲性的膠質母細胞瘤。

低級別的神經膠質瘤具有一個共同的特點：超過70%的病例腫瘤細胞中顯示相同的基因突變。這一相同的DNA“錯誤”導致了異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)中發生特異的單氨基酸置換。因此，大多數的癌細胞沒有遵循蛋白質的原構建計劃；在分子序列的第132位氨基酸位置，它們用組氨酸替代了精氨酸。

德國癌癥研究中心的神經腫瘤學家Michael Platten 教授說：“這一頻發且高度特異性的突變立即引起了我們這些免疫學家的注意：在癌細胞中，氨基酸置換給蛋白質增添了一些能夠被機體自身免疫細胞所識別的新特性。”

沒有其他的腫瘤類型以這樣的頻率顯示相同的突變。利用德國癌癥研究中心、海德堡大學附屬醫院神經病理學家Andreas von Deimling教授開發的一種高度特異性的抗體就可以可靠地檢測到這一突變蛋白。這種形式的IDH1存在于所有腫瘤細胞的表面，且完全為腫瘤所特有。“這表明我們或許能夠利用一種疫苗使患者的免疫系統警惕突變IDH1，在不損傷健康細胞的情況下對抗這一腫瘤，”Platten解釋道。

通過與來自海德堡大學醫院、美因茲大學、圖賓根大學等機構的醫生和科學家合作，Platten和同事們現在朝著開發出特異性靶向這種腫瘤突變的疫苗邁出了成功的第一步。

研究人員利用單個的氨基酸構建出了具有這種特征性突變的人造IDH1片段。這一版本的肽包含有15個氨基酸，與腫瘤細胞表面一種遞呈分子精確匹配。這至關重要，因為免疫細胞只對細胞表面“MHC分子”遞呈的靶標做出反應。如果沒有這樣相匹配的遞呈，機體將不會啟動免疫反應。

為了得出疫苗接種試驗人類免疫系統相關的結論，研究人員利用了具有人類MHC分子的小鼠。“在用這種肽接種小鼠后，我們能夠檢測特異性識別腫瘤細胞變異IDH1而非健康細胞中正常IDH1的免疫細胞和抗體，”研究的第一作者Theresa Schumacher博士說。

在實驗動物中，疫苗接種誘導的特異性免疫反應阻止了顯示特征性IDH1突變的癌細胞生長。如期望的那樣，疫苗接種沒有破壞正常IDH1酶的功能，它在機體所有健康細胞的能量代謝中發揮作用。

Platten 說：“在某些罹患低級別神經膠質細胞瘤的患者中，我們也看到對抗變異IDH1的自發性免疫反應。這是一個很好的跡象；它表明以這種肽為基礎的免疫接種實際上支持了機體自身的免疫系統來對抗癌細胞。”海德堡大學的醫生們說，這為“疫苗接種療法”提供了一個很好的成功機會。得到來自德國轉化癌癥研究協會(DKTK)的支持，在預計明年早些時候啟動的一項臨床實驗中，他們計劃首次檢測這一疫苗對抗人類患者中IDH1突變神經膠質瘤的安全性。

德國癌癥研究中心神經腫瘤學系醫學主任Wolfgang Wick 教授說：“大多數的低級別神經膠質瘤都不能通過手術完全清除，因此往往會復發。一種能夠阻止這種情況發生的疫苗將會讓患者大大受益。”