Nature發現癌癥中的劫持現象

日期：2014-06-25 09:01:55

髓母細胞瘤是最常見的一種兒童腦瘤。近日德國的研究人員在針對髓母細胞瘤的研究中取得了突破性發現。兩篇論文發表在《自然》（Nature）雜志上。

PedBrain腫瘤網絡協調員、德國癌癥研究中心的Peter Lichter教授說：“根據疾病的侵襲性，髓母細胞瘤可以分為差異極大的4種不同亞型。其中第3亞型和第4亞型腫瘤尤為常見，且極具挑戰性。對于這兩種腫瘤亞型，幾乎沒有任何驅動腫瘤生成，可作為藥物開發潛在靶點的特征性基因組改變被鑒別出來。”

PedBrain網絡是國際癌癥基因組協會(ICGC)的一個部門，它的研究人員主要從事對兒童腦癌基因組改變的系統分析工作，旨在發現一些新的靶點來開發溫和的治療方法。

在第一項研究中，Paul Northcott博士和合作者們深入地研究了137例更具侵襲性的第3亞型和第4亞型髓母細胞瘤病例。他們發現了此前在腦癌中從未觀察到的一種現象。在許多的腫瘤基因組中，有些大片的DNA區域或是被刪除或是發生了復制，或是改變了它們的定向。盡管各不相同，這些結構改變在調查的所有腫瘤中均導致了完全相同的后果：兩個在健康腦組織中失活的癌基因GFI1和GFI1B在這些腫瘤發生了轉錄，由此促成了癌癥形成。

PedBrain研究人員還發現了引起這種奇怪現象的原因。各種結構改變將癌基因從一種通常失活的環境推向了靠近“增強子”DNA序列的位置。隨后，在小鼠實驗中研究人員證實活化的GFI1B促進了腦癌形成，由此提供了證據證明“被劫持”的基因增強子促進了腫瘤的發生。

德國癌癥研究中心分子遺傳學家、海德堡大學醫院兒科醫生Stefan Pfister 教授說：“被劫持的增強子很有可能也在許多其他類型的癌癥中發揮作用，充當了激活機制。由于人們只能通過對基因組進行非常仔細地分析才能發現它們，它們很容易就被漏掉了。”

尤其讓研究人員感到高興的是，他們的研究工作可以直接推動為罹患腦癌的兒童開發出更好的治療方法。一些可以阻斷GFI1和GFI1B效應的物質已在臨床實驗中展開測試，現在或許還可用來減緩第3亞型和第4亞型侵襲性髓母細胞瘤的生長。

在第二項研究中，研究小組將調查的焦點放在了基因活性的“表觀遺傳”調控上。研究人員比較了42個髓母細胞瘤和健康對照組織全基因組的DNA甲基化模式。

一直以來，人們將啟動子區域中的甲基基團數量視作是基因活性的一個關鍵因子。第一次，Volker Hovestadt和同事們發現，基因內的甲基團變化也與它們的活化有關。相比于健康細胞，腫瘤細胞中的許多基因都顯示低甲基化。同時，腫瘤細胞中的這些基因更為頻繁地發生了轉錄。這明確地證實了缺失甲基團會產生功能影響。

Lichter說：“以往從未觀察到在特定基因內部借助甲基標簽調控了基因的活性，至少未達到這樣顯著的程度。我們發現相比于健康細胞，某些腫瘤中有近1000種基因處于較低的甲基化水平。”

Lichter概述了兩篇Nature論文的關聯性：“研究結果表明了某些基因，包括一些已知的癌基因表觀遺傳調控與髓母細胞瘤之間的重要相關性。此外，我們還鑒別出了GFl1和GFl1B是最危險的髓母細胞瘤形式的阿基里斯之踵。這是第一次揭示出這些腫瘤可在藥物研發中靶向的一個分子弱點。”