Nature揭示重要離子轉運蛋白的作用機制
日期：2014-06-24 09:30:36
來自凱斯西儲大學的科學家們發現一種叫做陽離子擴散蛋白(cation diffusion facilitators, CDFs)的蛋白家族，調控一個重要細胞循環的機制——這一循環將細胞生成的能量轉換為了必要的細胞功能。這一研究發現有潛力推動未來的研究鑒別出一些方法來確保這一過程按照設計運作，如果成功的話，這有可能促成帕金森病、慢性肝病和心臟病治療上的重大突破。相關研究在線發表在6月22日的《自然》（Nature）雜志上。
論文的資深作者、凱斯西儲大學醫學院癌癥研究教授Mark R. Chance博士說：“CDF是存在于所有生命形式中的一個重要的蛋白質家族。人類CDFs發生突變或是調控變化會改變對細胞功能至關重要的金屬離子的濃度，與一些累及內分泌、神經系統、肝臟和心血管系統的重要人類疾病有關。”
為了了解這一細胞循環的運作機制，研究人員設想了人類細胞上有一道閘門控制了維持細胞生存必須的物質流動。這道閘門開啟和關閉的時間及方式對于基本細胞功能至關重要，并轉而影響了人類健康。CDFs通過在能量循環時控制金屬離子的流動，確保了這一閥門無縫運行。在本研究中，凱斯西儲大學的科學家們試圖了解了CDF分子發揮功能的復雜細節以及運輸的機制。
Chance和同事們研究了細菌中的一種CDF形式：YiiP蛋白，證實YiiP像馬達一樣發揮功能，利用了質子梯度形式的能量將鋅離子泵出細胞外。
當鋅被成功推出細胞外時，質子流會進入到細胞中。正常運作的鋅-質子流循環引入質子，YiiP蛋白將其轉化為蛋白質結構構象改變。這些變化轉而將鋅送出了細胞外。如果控制鋅-質子循環的這一CDF調控閘門發生功能障礙，就會導致一系列的疾病。
為了顯現這一鋅-質子循環的圖像，凱斯西儲大學的科學家利用了先進的動態成像技術——這種細胞循環的運行時間尺度相當于一眨眼。動態成像涉及一種標記系統：X-射線介導的羥自由基足跡法（Hydroxyl radical footprinting），研究人員利用它來識別了跨膜蛋白質中的水分子?？茖W家們還利用質譜法，研究了標記蛋白。這些技術使得研究人員能夠實時觀察YiiP蛋白。
“包括CDF在內的一些膜蛋白是最重要的細胞藥物靶點，其中G-蛋白歐聯受體(GPCR)代表了50%的非抗生素類藥物市場，”Chance說。
GPCRs是一類能夠感知細胞外化學信號，隨后激活對這些信號的細胞反應的蛋白分子。Chance和同事們一直利用創新的質譜分析技術從事GPCR的結構和動態研究。這一新研究工作生成了膜蛋白CDFs的動態圖譜，它是一種復雜的機器，利用了可廣泛獲取的能量形式：質子梯度完成了細胞功能。
Chance說：“我們現在生成了一系列離子通道和GPCRs的信號傳導及離子運輸機制的高分辨率圖像。我們的CDFs工作提供了一個范例，表明這些新技術解答膜蛋白領域一些重要問題的能力。我們必須繼續研究CDFs來了解它們的作用機制，尤其是藥物對于作用生化機制的影響。”
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