《Cell》提出糖尿病治療新途徑

日期：2014-06-20 09:14:08

發表在今天的《細胞》（Cell）雜志上的一項新的研究描述了，一種糖尿病相關基因對一條生物信號通路起作用，影響胰島素釋放的一些細節。研究作者稱，找到一些能夠對這一信號通路起作用的藥物，或許最終可促成針對1型糖尿病的新療法。

研究的共同領導者、費城兒童醫院應用基因組學中心(CHOP)主任Hakon Hakonarson博士說：“2007年，我們的基因組學研究小組在一項全基因組研究中發現了第一個在1型糖尿病中起重要作用的基因，但我們不知道它的功能。現在我們了解了這一基因在調控胰島素代謝中發揮至關重要作用的機制。”

賓夕法尼亞大學Perelman醫學院糖尿病、肥胖與代謝研究所的Doris A. Stoffers博士與Hakonarson是這項研究的共同資深作者，也是通訊作者。

當前的研究發現是建立在Hakonarson和CHOP的同事們2007年的一項全基因組關聯研究（GWAS）基礎上，當時他們證實一種叫做KIAA0305（也叫做CLEC16A）的基因變異，與1型糖尿病和其他自身免疫性疾病風險增高有關。

隨后Hakonarson研究小組開發了一種Clec16a基因失活的小鼠品系。他們與內分泌學專家Stoffers合作，飼養了一組只有胰腺細胞受累的基因敲除小鼠。

科學家們發現，Clec16a基因作用于對胰島素分泌至關重要的一條信號通路。正常情況下Clec16a幫助保護細胞的微小能量生成元件——線粒體。當Clec16a基因敲除時，一個叫做線粒體自噬（mitophagy）的過程受到影響，異常的線粒體生成較少的ATP，能量輸出受損破壞了胰腺中分泌胰島素的β細胞。“Clec16a缺失最終造成了不健康的線粒體累積，使得β細胞減少分泌胰島素，”Stoffers說。

在人類，無法生成胰島素是1型糖尿病的一個標志。研究小組發現，攜帶CLEC16A單堿基變異的人β細胞功能下降，盡管沒有基因敲除小鼠中那么極端。

研究人員證實，Clec16a生物信號通路對下游的一種Parkin蛋白產生了影響，眾所周知Parkin是線粒體自噬的一種主要調控因子。當前的研究第一次將Clec16a信號通路與Parkin介導的線粒體自噬調控聯系起來，表明了這一過程通過導致胰島素分泌失調影響糖尿病的機制。

如果能夠開發出一些藥物對Clec16a信號通路起作用，它們有可能能夠為攜帶CLEC16A基因風險變異的1型糖尿病患者提供新的靶向性治療。

Hakonarson說，人們常常批評GWAS不能鑒別出對復雜疾病風險造成重大影響的基因變異，但在這一案例中，7年前GWAS鑒別出的一種過去未確定特征的基因，被證實不僅在1型糖尿病中，也在多發性硬化癥、風濕性關節炎、克羅恩病和其他自身免疫性疾病中起至關重要的作用。他補充說：“還需要開展更多的工作還鑒別出1型糖尿病其他的致病遺傳變異。”