Science：丙肝治療取得重大勝利

日期：2014-06-10 08:59:28

最近一系列臨床研究表明，我們已經(jīng)可以制造出耐受良好的口服丙肝藥物，這些藥物能夠有效消滅絕大多數(shù)感染者體內(nèi)的丙肝病毒。本期Science雜志特別刊登文章對丙肝治療的過去、現(xiàn)在和將來進(jìn)行了回顧和展望。

人們首次認(rèn)識到丙肝這種疾病是在上世紀(jì)七十年代。1989年，人們首次鑒定到了丙肝病毒（HCV）。據(jù)統(tǒng)計，目前世界上大約有一億八千五百萬人受到HCV的慢性感染，面臨著患上致命肝病的風(fēng)險，包括肝硬化和癌癥。令人欣喜的是，最近《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上的一系列臨床試驗表明，抗HCV藥物的效力已經(jīng)得到了很大的提升。

從前，人們曾經(jīng)通過靜脈注射I型干擾素（引起強(qiáng)力抗病毒應(yīng)答）來治療HCV感染者。通過增加劑量、延長治療、改善干擾素穩(wěn)定性（PEGylation）和添加ribavirin，2002年干擾素療法的成功率已經(jīng)提高到了大約50%。Ribavirin本身并沒有什么抗HCV能力，不過當(dāng)它和干擾素聯(lián)合使用時，能夠使治療效力顯著提高。這種治療的弊端在于整個療程長達(dá)24或48周，還會引起嚴(yán)重的副作用，包括惡心、抑郁和貧血。

后來，HCV復(fù)制必需的兩種酶（絲氨酸蛋白酶NS3-4A和RNA聚合酶NS5B）成為了頗受關(guān)注的藥物靶標(biāo)。進(jìn)入二十一世紀(jì)，這些酶和另一種HCV基本蛋白NS5A的抑制劑逐漸成為了HCV藥物研發(fā)的主力軍，被稱為直接起作用的抗病毒藥物（DAA）。2011年，兩個NS3-4A蛋白酶抑制劑通過了批準(zhǔn)，可以與PEGylated干擾素和ribavirin聯(lián)合使用。對于HCV基因型1的患者而言，這種療法的治療成功率超過了70%。

然而，勝利的喜悅是短暫的。上述療法不僅會引發(fā)嚴(yán)重的副作用，病毒還對治療產(chǎn)生了抗性。隨后，又有數(shù)十種新化合物進(jìn)入了臨床試驗。2013年，以NS5B為靶標(biāo)的一種強(qiáng)力DAA被批準(zhǔn)與PEGylated干擾素和ribavirin聯(lián)用，這種DAA是首個全口服的丙肝治療藥物。

新一波丙肝療法來襲最近《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了一系列臨床試驗，展示了一批無干擾素、全口服、以DAA為基礎(chǔ)的新療法。這些療法很可能在不久的將來通過批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。

新療法的關(guān)鍵特點：

首先，它們由多種全口服藥物組合而成，治療成功率可以達(dá)到95%以上。“成功”是指治療停止后12周仍檢測不到丙肝病毒。絕大多數(shù)HCV研究者相信，這意味著進(jìn)程性肝病的風(fēng)險已經(jīng)降低，屬于持久的治愈。這一點不同于乙肝和HIV藥物的治療。

第二，這些療法對那些最難治療的患者也很有效，例如晚期纖維化和肝硬化患者、同時感染了HIV的人、以及接受肝臟移植的人。值得注意的是，這些新藥組合所需的治療時間更短（12周以內(nèi)），副作用更小，不會使那么多人放棄治療。

戰(zhàn)斗還沒有結(jié)束現(xiàn)在，我們已經(jīng)進(jìn)入了丙肝治愈率超過95%的時代。是不是意味著人類與丙肝的斗爭已經(jīng)勝利結(jié)束了呢？事情并沒有這么簡單。世界上約有兩億丙肝感染者，6種病毒基因型，每天都有大量的病毒突變形成，丙肝病毒還是很可能發(fā)展出新的抗性。

研究顯示，新一波DAA中有些藥物很難引發(fā)抗性，特別是靶標(biāo)NS5B活性位點的sofosbuvir。在臨床試驗中，sofosbuvir被用于治療多種基因型的丙肝病毒，但鮮少有抗性病毒株出現(xiàn)。另外，將強(qiáng)力DAA聯(lián)合起來使用，也能夠有效避免抗性的出現(xiàn)。然而，抗性幾乎是不可避免的，在用藥的時候決不可以掉以輕心。

除了抗性問題之外，這批新藥對HCV基因型3的治療效力并沒有那么高，人們還在開發(fā)廣譜的抗HCV藥物。

如何及時確診HCV感染者也是個大問題。絕大多數(shù)人并沒有意識到自己已經(jīng)被HCV感染，只有少數(shù)人得到了及時治療。一些衛(wèi)生機(jī)構(gòu)推薦對高危人群進(jìn)行廣泛篩查，但這樣的舉措很難落到實處。就算診斷出HCV感染，治療費用也常常令人卻步。以美國最先進(jìn)的HCV治療為例，一個12周療程需要超過$80,000。雖然制藥公司之間的競爭可能會使價格下調(diào)，但大多數(shù)HCV感染者所在的國家還無法提供最新的丙肝治療。