華裔牛人Nature提出糖尿病治療新策略
日期：2014-05-22 09:21:18
來自哈佛大學的科學家們發現了一個可以在動物體內減慢胰島素降解的化合物，這為開發出一種潛在的糖尿病新療法打開了大門。
研究人員證實，利用這一新發現的化合物來抑制小鼠體內的胰島素降解酶(IDE)，可以升高小鼠的胰島素水平，促進胰島素信號。最終，在患者中使用這一化合物有可能幫助維持較高的胰島素水平，改善葡萄糖耐受，由此治療糖尿病。
來自哈佛大學的華裔科學家David Liu和化學與化學生物學副教授Alan Saghatelian，將發現的這種新化合物以及在小鼠中證實其效力的一些測試結果發布在5月21日的《自然》（Nature）雜志上。
David Liu現為哈佛大學化學及化學生物學教授，霍華德休斯醫學研究所研究員。據稱這位教授是一位從來沒有做過博士后的年輕教授，他早年畢業于哈佛大學，1999年在加州大學伯克利校區攻讀博士學位，在Peter Schultz教授指導下從事核糖核酸研究，并自主首次開始活細胞遺傳密碼的研究。之后就被哈佛大學任命為助教授，2004年晉升為教授。Liu教授曾被麻省理工學院技術評論列入全球Top 100 青年發明家（35歲以下），“大眾科學”亦將其列入全美Top10最具才氣的青年科學家。
David Liu說：“這項工作驗證了糖尿病的一個新的潛在治療靶點。在模擬攝入膳食的情況下，我們證實如果預先給予動物這種化合物抑制IDE，可以改善葡萄糖耐受。”
數十年來，基于胰島素的糖尿病治療包括三個主要策略：給糖尿病患者注射胰島素，提供藥物刺激胰島素分泌，或是給予一些藥物讓身體對胰島素更敏感。
Saghatelian說：“卻一直忽視了調控胰島素降解的能力。我們取得了這一技術飛躍，鑒別出了一種實現這種能力的分子。它開辟了一條體內控制胰島素信號的新途徑。”
為了獲得這種新分子，David Liu、Saghatelian和同事們轉向借助了DNA模板合成，一種根據連接DNA序列構建自組裝新分子的方法，由此構建出了約14,000個DNA連接化合物。隨后，研究人員將其與IDE孵育，希望找到一些結合IDE酶的化合物。
David Liu說：“從化合物庫中，我們發現了一種有效的選擇性IDE抑制劑。最重要的是，這一分子在動物體內具有良好的半衰期，因此可以用來解答一個60年的謎題，即當你減慢體內胰島素的天然降解時會發生什么。”
鑒別出一種可以抑制IDE的分子還只是第一步。
研究人員還設法證實了這種新化合物可在體內維持活性，小鼠實驗表明它能夠幫助調控血糖水平。
David Liu說：“為了驗證這一策略：減慢胰島素降解實際上具有臨床作用，我們必須證實這一化合物可以短暫抑制靶標，以及它在動物體內具有有益效應。在這項研究中我們證實了這些。”
除指出了通向治療糖尿病新療法的一條途徑，研究人員還揭示了有關IDE在體內作用機制的一些新信息。
“在解析一些看似矛盾的結果的過程中，我們發現IDE實際上有點名不副實。它不止降解了胰島素，還至少降解了兩種其他的重要葡萄糖調節肽類激素：胰高血糖素和胰淀素（Amylin）。”
David Liu指出，盡管發現這種新分子令人興奮，或許仍需一段時間這種新化合物才能登上藥店的貨架。
“開發一種藥物需要開展大量其他的測試和開發。這項工作證實了IDE是糖尿病的一個新治療靶點，它提供了一些實驗工具，可利用它們來將這一化合物進一步開發為潛在的治療先導藥物。”
Saghatelian 說：“這篇論文提供了一個概念證明，靶向這一蛋白是一條該走之路。”
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