The scientist為你解讀神秘的eRNA
日期：2014-05-13 09:33:16
近年來科學家們發現，增強子也常常轉錄成RNA，不過他們還不能確定這些eRNA有何功能。日前，The scientist雜志刊發文章對這種神秘的eRNA進行了解讀。
增強子大約發現于三十五年前，關于這一元件還有許多的未解之謎。與啟動子不同的是，增強子能夠上調較遠距離的基因，這一距離并不一定，不過一般認為低于100kb。雖然增強子調控的基因大多與之相近，但也不全是這樣。以人類基因組中的發育基因Sonic hedgehog為例，它的增強子離啟動子差不多有1Mb遠。
增強子在人體生物學中具有關鍵性的作用。有研究曾構建了人類基因組中的增強子表達圖譜，發現增強子在不同細胞類型之間存在差異性的表達 。另外與外顯子相比，人類疾病相關的單核苷酸變異能夠在增強子和啟動子中得到更好的體現。
2010年，哈佛醫學院的神經生物學家Michael Greenberg領導研究團隊在Nature雜志上發表文章指出，增強子能夠轉錄為RNA。研究人員對體外培養的小鼠神經元進行研究，發現基因組中到處都出現了神經元去極化激活的增強子轉錄。而且這些增強子RNA（eRNA）的水平與增強子附近基因的mRNA生產有關。這是人們首次觀察到廣泛的增強子轉錄。此后，科學家們又陸續在多種生物學系統中發現了eRNA的存在。
eRNA相當短，長度在500bp到5kb之間，大多數情況下是雙向轉錄。“可以說eRNA是活性增強子的最佳標志物，”加州大學的M. Geoffrey Rosenfeld說。“但新問題接踵而來：eRNA僅僅是個標志，還是說它本身也具有功能。”關于這一點，科學家們還持有不同的看法。
噪音論一種觀點認為，eRNA就是一種轉錄噪音。哥本哈根大學的Albin Sandelin就支持這種說法，他領導團隊構建了前文提到的增強子表達圖譜。他認為，增強子能夠與目標基啟動子接觸并發生互作，進而上調相應基因的表達。增強子和它所調控的啟動子往往位于同一條染色體，它們之間的互作會使兩個元件之間形成DNA環。“增強子與啟動子接觸后，那里有高濃度的RNA聚合酶II，于是就形成了副產物。我認為，絕大多數eRNA就是這樣生成的。”有研究顯示，eRNA因為太短會很快被細胞降解，這一現象無疑為“噪音論”提供了支持。
功能論另一種觀點認為，eRNA本身也具有重要功能。 “我不認為增強子轉錄只是一種噪音，”NIAMS的Vittorio Sartorelli說，他正在肌肉發生中對eRNA進行研究。此外，加州大學Chris Glass的一項巨噬細胞研究也對此提供了支持。
2013年Rosenfeld的研究團隊在乳腺癌細胞中發現，雌激素與其受體結合會誘導eRNA的轉錄，進而提高特定基因的表達。通過RNAi去除這些eRNA，會減弱增強子上調基因表達的能力，同時減少增強子與啟動子之間的成環現象。
反過來，研究人員也在探索eRNA是否有獨立于增強子的調控功能。Rosenfeld和他的同事將eRNA與熒光素酶報告基因的啟動子綁定在一起，并將這一質粒轉染到乳腺癌細胞中。研究顯示，eRNA將熒光素酶的表達上調了大約2.5倍。
荷蘭癌癥研究所的Reuven Agami、NIAMS的Sartorelli和加州大學的Glass也報告了類似的結果。現在，研究者們正在不斷操縱eRNA序列，以便進一步闡明它的功能。
“重要的是，我們不要把所有eRNA一概而論，”Greenberg說。“可能對于某些增強子來說，eRNA并不重要。而某些增強子的eRNA在進化過程中獲得了重要的功能。”
