DNA復制停頓的地方可能發(fā)生癌變
日期：2014-05-08 09:11:31
人類細胞每次分裂，必須先復制出自身46條染色體，作為給新細胞的一套“指令手冊”。通常情況下，整個程序會自動運轉到結束而不出故障。但偶爾也會有意外，信息沒復制上又沒有適當核對，造成了缺口或斷裂，細胞就不得不小心地把它們重新連接起來。染色體中某些區(qū)域被稱為“脆弱位點”，更容易斷裂，這些位點也是人類癌癥滋生的地方。
據報道，美國杜克大學一個研究小組繪制出了一份綜合的酵母菌基因脆弱位點圖，顯示了這些脆弱位點在基因組中的特殊區(qū)域，而這些區(qū)域正是DNA復制機器“運轉”變慢或停頓的地方，運轉受阻可能是由于某個特殊的DNA序列，也可能是結構性因素造成的。這些發(fā)現揭示了許多固體腫瘤中基因異常的源頭。相關論文發(fā)表在當天的美國《國家科學院學報》上。
“其他研究局限于只觀察了某個特殊基因或特殊染色體的脆弱位點，”杜克大學醫(yī)學院分子遺傳學與微生物學教授托馬斯·皮特斯說，“我們的研究首次檢驗了全部基因組中的數千個這種位點，并研究了它們之間有何共同點。”
“脆弱位點”的概念最早出現在上世紀80年代，用來描述染色體斷裂，當DNA聚合酶分子充滿了哺乳動物的細胞時，就會看到這種斷裂。這一發(fā)現之后，人們又研究了釀酒酵母菌，發(fā)現特定的DNA序列能讓聚合酶在復制時變慢或停頓。
在新研究中，皮特斯希望在整個基因組范圍找出“復制機”故障和它的基因序列之間的關系。他先把酵母菌細胞中DNA聚合酶的水平降低到正常水平的1/10，然后用微陣列或“基因芯片”技術繪制出DNA片段被重組過的位置，表明該處曾是脆弱位點。
找到這些脆弱位點后，研究小組又花了一年多時間梳理資料，查找同類主題研究，以確定基因組中還有沒有他們不曾發(fā)現的脆弱位點。最終他們證明，那些阻礙DNA復制的脆弱位點都與序列或結構有關，比如一些隱秘片段反向重復序列、復制終止信號和轉運RNA基因等。
“我們發(fā)現的只是冰山一角——還有許多看不見的機制，因為連接不是最重要的。迄今為止，我們尚未發(fā)現任何一個序列單元（sequence motif）能清晰地預測一個脆弱位點。”皮特斯說，“我認為，許多因素都會讓復制變慢，所以并沒有單一的信號來預示這種情況一定會發(fā)生。”
此外，皮特斯還發(fā)現這些脆弱位點導致了基因組的不穩(wěn)定，給重新組合、復制與刪除DNA片段造成混亂，甚至會增加或失去整條染色體。
“在全基因組范圍分析這些位點的能力是一項重要進步。”埃默里大學生物學專家格雷·克勞斯說，“眾所周知，許多癌細胞染色體數目異常，各種腫瘤中有許多不同的染色體重組，癌細胞染色體的不穩(wěn)定性可能有多種原因。目前研究表明，固體腫瘤中的染色體重組發(fā)生在脆弱位點，可能是由于斷裂擾亂了復制。”
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