Science：重塑受損的細(xì)胞核

日期：2014-05-05 09:43:02

核纖層蛋白出現(xiàn)缺陷會導(dǎo)致細(xì)胞核畸形，改變?nèi)旧|(zhì)的組織結(jié)構(gòu)，與癌癥、核纖層蛋白病、以及早老癥HGPS有關(guān)?，F(xiàn)在劍橋大學(xué)的科學(xué)家們找到了一個化合物，能夠顯著改善上述缺陷，文章發(fā)表在本期的Science雜志上。

這項研究不僅為人們提供了一個治療早老癥HGPS的新途徑，還可以幫助人們對抗癌癥和一些遺傳疾病，甚至緩解正常衰老導(dǎo)致的健康問題。

目前世界上約有150人患有HGPS，這是一種基因突變引起的非遺傳性疾病。患有這種疾病的兒童會出現(xiàn)脫發(fā)、樣子變老等衰老癥狀，患上脆骨癥、中風(fēng)、心臟病等衰老相關(guān)疾病。患兒通常在六個月時就可以被確診，一般到十幾歲就會夭折。

正常細(xì)胞的細(xì)胞核是圓形的，但HGPS患者的細(xì)胞核出現(xiàn)了顯著的畸形?？茖W(xué)家們認(rèn)為，畸形的細(xì)胞核令細(xì)胞更為脆弱，進(jìn)而引發(fā)HGPS相關(guān)的各種癥狀。

在細(xì)胞核的構(gòu)建中，Lamin A和Lamin C蛋白具有至關(guān)重要的“腳手架”功能。此前人們發(fā)現(xiàn)，HGPS患者出現(xiàn)了相應(yīng)的基因突變，使這些蛋白無法正確塑造細(xì)胞核的形狀。

劍橋大學(xué)的科學(xué)家們深入研究了HGPS患者的細(xì)胞，并在文獻(xiàn)中篩選了一些可能影響細(xì)胞核構(gòu)架的化合物。隨后，他們在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中對這些化合物進(jìn)行了測試。

他們發(fā)現(xiàn)，有一種化合物（改進(jìn)后被稱為Remodelin）能夠有效改善受損的細(xì)胞核，使它們恢復(fù)正常形狀。研究顯示，Remodelin可以使細(xì)胞變得健康，令細(xì)胞的生長和分裂更加正常。

于是，研究人員開始解析這種化合物的工作機(jī)制。文章的第一作者Dr Delphine Larrieu介紹道，“絕大多數(shù)藥物是通過與細(xì)胞中的某種物質(zhì)結(jié)合來起作用。我們給Remodelin添加了一個化學(xué)‘掛鉤’，并將其與細(xì)胞裂解物共同孵育，以便檢測與之結(jié)合的物質(zhì)。”

研究顯示，Remodelin能夠與蛋白NAT10結(jié)合，人們此前并沒有將這種蛋白與衰老或HPGS關(guān)聯(lián)起來。“進(jìn)一步研究顯示，Remodelin通過抑制NAT10起作用，”她說。

在此之前，還沒有藥物能夠真正治療HGPS，現(xiàn)有藥物只能部分改善一些癥狀，無法延長患者的生命。鑒于Remodelin擁有獨(dú)特的作用機(jī)制，它將非常有希望治療這種疾病。文章的資深作者Steve Jackson教授說：“Remodelin不僅能夠改善細(xì)胞缺陷，還能降低細(xì)胞中的高水平DNA損傷，而高水平的DNA損傷被認(rèn)為是過早衰老的原因。這是首個有此功效的分子，我們對此特別興奮。”