《Genes&Development》：終末期肝病的關鍵性發現

日期：2014-04-29 09:04:32

目前，亞利桑那大學（UA）藥學院的一個研究小組，發現了一個未知的分子通路，對于開發減緩甚至扭轉終末期肝病進展的新療法非常關鍵。

雖然肝硬化一般都與酒精或藥物濫用有關，這種疾病——特點是瘢痕組織替代正常肝組織，也可能起因于病毒性肝炎、肥胖和糖尿病以及某些遺傳性疾病。根據美國國立衛生研究院資料顯示，肝硬化是美國第12大疾病死亡原因。正如許多其他人類病理情況一樣，終末期肝病與氧化應激密切相關，氧化應激指的是，通過活性氧分子損傷使生物組織遭受損傷。這些分子，也被稱為自由基，作為體內代謝過程的副產品自然發生，與許多慢性疾病有關，包括癌癥、糖尿病、神經退行性疾病和心血管疾病。

UA藥理學和毒理學系教授Donna Zhang稱：“細胞通過各種機制，控制氧化應激。”她解釋說，這些機制大部分都包括Nrf2——幾乎存在于每個細胞的一個蛋白，起分子開關的作用。Nrf2可激活細胞內不同的生化機制，捕捉活性氧分子，或在受損細胞組分造成更多的麻煩之前處理它們。許多水果和蔬菜中發現的抗氧化劑，通過捕捉活性氧分子而發揮它們對健康的益處。

在正常健康的狀況下，當不需要應激反應時，一種稱為Keap1的酶，會不斷消耗Nrf2，保持其較低水平。

Zhang解釋說：“那么，在來自活性氧分子的壓力下，或當你從某些植物（如西蘭花豆芽）中攝取抗氧化劑時，它會阻止Keap1消耗Nrf2，使其在細胞內積累。然后，Nrf2會激活細胞的抗氧化反應。這就是抗氧化劑如何發揮作用。”根據傳統觀點，我們身體在受到高氧化應激時，會打開它們的Nrf2介導的保護途徑，來限制來自破壞性含氧化合物的損傷。在肝硬化階段，Nrf2應該由氧化應激誘導，但是到這項研究為止，由于不明原因，這種情況沒有發生。

Zhang說：“這是我們開展這項研究之前所遇到的一個難題。不知何故，Nrf2介導的保護機制被另一個因素損害，而不是肝硬化中的Keap1。”另外，旨在抑制Keap1消耗Nrf2的藥物在肝硬化中已被證明無效。

當Zhang和她的同事們研究了取自肝硬化患者的肝組織樣本時，他們發現了面對猖獗的氧化應激時令人費解的Nrf2低水平其背后的原因。

原來，另一種酶會消耗Nrf2并阻止急需的抗氧化反應，加劇了疾病的進程。蛋白質Hrd1是細胞垃圾處理的部分——在錯誤折疊蛋白質積累和破壞細胞成分之前，專門破壞它們。

Zhang解釋說，在正常情況下，Hrd1水平很低，所以它不會過多干擾Nrf2。隨著肝硬化的進展，過度的炎癥會觸發垃圾介導的應激反應，并且Hrd1變得非常豐富，開始消耗Nrf2。

相關研究結果發表在2014年4月刊的《Genes and Development》雜志。第一作者是UA藥理學和毒理學系的研究生Tongde Wu，這是其畢業論文的一部分。同一部門的Fei Zhao和Eli Chapman也參與了這項研究。這項工作開始于Zhang和西北大學費因伯格醫學院Deyu Fang、Beixue Gao和Can Tan研究小組的合作。其他參與者還包括日本圣瑪莉安娜大學的Naoko Yagishita和Toshihiro Nakajima和UA工程學院的Pak K. Wong。