《Cell Reports》：科學(xué)家伉儷發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)發(fā)育的新型蛋白質(zhì)作用
日期：2014-04-28 15:37:49
2013年5月，約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家在《Developmental Cell》的一項(xiàng)研究中報(bào)道稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種稱為Botch的蛋白，在決定干細(xì)胞是否分化為構(gòu)成腦的細(xì)胞以及無數(shù)的其他組織中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，并表明Botch在高爾基體內(nèi)與Notch蛋白發(fā)生了互作。為了Notch能在發(fā)育中發(fā)揮作用，該蛋白的未成熟版本需要進(jìn)行裂解以確保這一蛋白發(fā)生重排。Botch似乎阻止了這一關(guān)鍵性修飾的發(fā)生，減少了可有效發(fā)揮作用的成熟Notch蛋白的量。
最近，該研究小組報(bào)道稱，他們已經(jīng)查明了Botch蛋白如何阻斷Notch信號蛋白，相關(guān)研究結(jié)于2014年4月24日在《Cell Reports》在線發(fā)表?？茖W(xué)家們預(yù)期這項(xiàng)工作將使我們更好地理解“單一蛋白Notch如何指導(dǎo)大腦和腎臟等器官健康發(fā)育所必需的行為”。
該研究小組稱，他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Botch利用一種從未見過的機(jī)制，將一個(gè)甘氨酸化學(xué)基團(tuán)替代為另一個(gè)可物理性阻斷furin酶活性的化學(xué)基團(tuán)。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程研究所的神經(jīng)科學(xué)教授Valina Dawson博士稱：“我們知道，Botch能夠調(diào)控Notch，現(xiàn)在我們知道它有自己的新方式來完成這一切。令人驚訝的是，Botch并不會帶走通常的酶促機(jī)制工具包。”
事實(shí)上，Notch是一個(gè)四蛋白家族，在小鼠和人中具有完全相同的性能和活性。Dawson稱，這些蛋白位于細(xì)胞周圍的細(xì)胞膜中，在那里它們充當(dāng)受體的作用，通過在細(xì)胞內(nèi)開啟一個(gè)信號連鎖反應(yīng)，響應(yīng)細(xì)胞外的特定信號。Dawson說：“Notch負(fù)責(zé)很多事情，從獲得干細(xì)胞，到發(fā)育成不同的器官，到幫助產(chǎn)生紅血細(xì)胞。最大的問題是，一個(gè)看似簡單的信號系統(tǒng)如何能夠具有如此不同的效果。”
由Dawson和她丈夫兼合作者Ted Dawson博士帶領(lǐng)的研究小組，在尋找能夠保護(hù)大腦免受傷害的蛋白質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了Botch。由于它是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，他們通過尋找可能與其發(fā)生相互作用的其他蛋白質(zhì)，探尋Botch如何發(fā)揮作用的答案，并最終發(fā)現(xiàn)了Notch。
自Notch從細(xì)胞的蛋白制造中心出現(xiàn)，到它能夠在細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)揮作用之前，會發(fā)生幾件事情。其中一件是在蛋白質(zhì)的一個(gè)特定部位添加化學(xué)基團(tuán)甘氨酸。之后，一個(gè)稱為furin（弗林蛋白酶）的酶可在靠近甘氨酸的部位切斷Notch。Botch將甘氨酸從furin的切割點(diǎn)上移除。Valina Dawson稱，更令人驚訝的是，Botch然后能用另外一個(gè)化學(xué)基團(tuán)取代甘氨酸，而這個(gè)化學(xué)基團(tuán)能夠阻止furin到達(dá)切割點(diǎn)。Dawson稱：“研究人員看慣了酶通過共同機(jī)制改變其他蛋白質(zhì)的功能，如添加或減去一個(gè)磷酸基團(tuán)。但是Botch使用一種以前從來沒有報(bào)道過的策略：它砍掉甘氨酸，增加了一個(gè)稱為5-oxy-proline的化學(xué)結(jié)構(gòu)。”
Dawson指出，現(xiàn)在科學(xué)家們知道要尋找什么，將來他們也許能夠識別其他利用相同伎倆的酶，Botch本身可能就具有其他的靶蛋白。了解Botch如何作用于Notch，可能有助于科學(xué)家們理解發(fā)育的生物化學(xué)過程。對Botch靶向的甘氨酸附近的Notch區(qū)域突變相關(guān)的一些白血病的治療，也具有一定的影響。
