Nature子刊：科學家找到可提高小細胞肺癌治療的蛋白
日期：2014-04-24 08:52:42
大約15%的肺癌是小細胞肺癌（SCLC），它生長迅速，通常可對化療產(chǎn)生抗藥性。然而，弗吉尼亞聯(lián)邦大學（VCU）Massey癌癥中心的研究人員，對引起這種抗性的機制提出了新的見解，可能會帶來改良的療法。
化學療法主要是通過介導B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族蛋白而發(fā)揮作用，這個家族蛋白負責調節(jié)細胞死亡。根據(jù)它們的功能，這個家族的蛋白能夠觸發(fā)一種被稱為細胞凋亡的細胞自殺行為，或者它們能夠激活某些阻止細胞凋亡和促進細胞生存的機制。最近，已有研究人員開發(fā)出阻斷促存活（pro-survival）Bcl-2家族蛋白功能的藥物。其中一種藥物ABT-737，及其可口服的衍生物ABT-263（目前正在臨床試驗中進行測試），已被證明能夠殺死SCLC細胞，并能潛在地提高影響Bcl-2家族蛋白的化療效果。然而，ABT-737的效果在多種SCLC細胞中的變化非常大。
最近在《自然》（Nature）雜志旗下子刊《Cell Death & Disease》發(fā)表的一項研究中，Massey研究人員Hisashi Harada博士和Geoffrey Krystal博士發(fā)現(xiàn)，Noxa蛋白的表達，對于ABT-737的效果至關重要，因為它能夠幫助調節(jié)MCL-1（另外一個促存活Bcl-2家族蛋白）的功能。通過利用體外培養(yǎng)SCLC細胞進行的試驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，Noxa可將MCL-2招募到線粒體——細胞的動力源，這能使MCL-1降解，并使癌細胞對ABT-737更加敏感。
Massey癌癥細胞信號轉導研究項目成員、VCU牙科學院Philips口腔和顱面分子生物學研究所助理教授Harada指出：“從本質上講，我們發(fā)現(xiàn)了ABT-737如何發(fā)揮作用以及為什么一些小細胞肺癌細胞不受其影響。通過靶定Noxa——它能夠分解MCL-1，我們有可能開發(fā)出新的小細胞肺癌療法，并幫助克服對常規(guī)化療的抗性。”
先前有研究表明，Bcl-2促存活蛋白家族成員，如BCL-2和MCL-1，在SCLC中過度表達。然而，直到最近，對這些蛋白在SCLC生物學和治療抗性中的確切作用仍然知之甚少。當ABT-737被發(fā)現(xiàn)時，它能夠阻斷BCL-2和另外一個促存活蛋白BCL-XL，而不是MCL-1。目前的研究表明，MCL-1的促存活功能是ABT-737多樣化效果的原因。
Massey發(fā)育治療學研究項目成員、VCU醫(yī)學院微生物和免疫學系血液學/腫瘤和姑息治療部門的內科教授Krystal指出：“既然我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Noxa和MCL-1是潛在的靶標，那么我們可以更好地定義幫助調節(jié)它們表達的機制。著眼未來，我們計劃進行更多的研究，進一步確定這些機制，以使小細胞肺癌細胞對ABT-737這樣的藥物變得更加敏感。”
