Nature：RNA干擾重振旗鼓

日期：2014-04-24 08:51:56

在經歷了一段坎坷之路后，RNA干擾(RNAi)——這一在2006年獲得諾貝爾生理學或醫學獎的基因沉默技術正蓄勢待發。

去年11月，位于馬薩諸塞州劍橋的Alnylam制藥公司宣布了其取得的第一個重大成果：研究數據表明一項基于RNAi的治療方法大大降低了一種罕見神經退行性疾病患者體內的肝毒性蛋白水平。這打開了生物技術公司的熱情閘門：今年這些公司籌集了近10億美元用于RNAi藥物開發，大約150項治療研究正在患者中展開測試。“毫無疑問RNA療法將成為現實，問題只是在于何時，”Alnylam公司首席執行官John Maraganore說。

德國生物技術分析家Dirk Haussecker說，Alnylam和正在尋求RNAi療法的其他公司已經克服了2個重大的挑戰。第一，他們解決了在適當的時間將治療RNA片段傳送到正確細胞中去這一問題。第二，他們將焦點縮小到肝臟疾病上，利用了肝細胞能夠從血液中攝取大分子的這一天然功能。“長期以來，人們都懷疑這一技術是否生成具有商業價值的藥物，但過去兩年的臨床研究結果消除了這一疑慮，”Haussecker說。

仍然有一些懷疑論者認為，這技術還未準備就緒：只有來自一些RNAi治療臨床實驗的有限研究結果，尚不能確定這種方法是否存在顯著的副作用。反對者還指出，自2010年以來一些大型制藥公司都放棄了RNAi研究。瑞士的諾華（Novartis）公司在4月14日宣布，將大大減少RNAi研究項目，理由是“一直面臨著RNAi制劑和傳遞技術方面的挑戰，它們有可能只能在少數疾病中起作用。”

RNAi是在1998年由兩名美國的遺傳學家：現任職斯坦福大學的Andrew Fire以及馬薩諸塞大學癌癥中心的Craig Mello所發現。這一技術涉及到將制定的RNA小片段注入細胞中。這些RNA小片段會結合并破壞將DNA翻譯為蛋白質的天然RNA。一直以來科學家們都希望，RNAi能夠阻斷編碼致病缺陷蛋白的突變基因。

然而，將脆弱、微小的RNAs導入細胞被證明是一件困難的事情。第一個旨在治療黃斑變性的大型RNAi臨床實驗在2009年宣告終止，隨后的報告稱這種治療實際有可能致盲。實驗中使用的小RNAs通過一條短于21個堿基的任何RNA都能激活的信號通路觸發了細胞死亡。

在這項實驗宣告失敗之后，RNAi療法開始失寵，但也有一些小公司仍在繼續從事傳遞系統研究。加拿大Tekmira公司開發的一個系統利用的是脂質納米顆粒。Alnylam制造用于治療罕見疾病轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis）的藥物Patisiran，是就將小RNAs包裝到這些納米顆粒中，采用靜脈注射的方式給藥。這種藥物的目的是減少一種突變肝蛋白的產生，這種突變肝蛋白可在血液中循環，并在其他組織中累積，引起神經損傷甚至死亡。

在一項針對29名患者的實驗中，Alnylam公司證實patisiran可以將甲狀腺素運載蛋白的血液水平降低96%。該公司已經啟動了一項更大規模的實驗，計劃將于2017年完成。并且Alnylam公司還在測試另外一些利用自身載體的RNAi藥物，這些藥物是將一種糖分子附著到小RNA上，靶向肝細胞上的一種受體。

此外，美國加州的Arrowhead Research 公司設計出了第三種重要的傳遞系統，利用一種可定制的高分子聚合物將RNAs傳送到靶細胞中。現在這種傳遞系統正在進行臨床實驗測試。“我們投入了大量的時間，嘗試解決傳送問題，”Arrowhead公司首席執行官Christopher Anzalone說。

Alnylam公司前任執行官、俄羅斯Skolkovo科學技術學院RNA中心主任Victor Kotelianski認為有必要持謹慎態度。Patisiran大規模實驗將有可能揭示出尚未浮出水面的一些副作用，這一RNAi療法在命中目標方面有可能沒有早期研究結果表明的那樣精確。且該公司還沒有證實從血液中除去錯誤的甲狀腺素運載蛋白消除了患者的癥狀。

在RNAi應用方面仍然存在一些揮之不去的問題，使得大型公司暫停這項研究。“獲得了一項RNAi技術，你不一定會知道它在臨床上的應用，這些應用或許與大型制藥公司的目標并不一致，”Haussecker說。在諾華公司決定放棄大部分的RNAi藥物開發項目之前，默克公司在1月12日宣布，以1.75億美元將它的小RNA藥物發現項目出售給Alnylam公司——而在2006年時默克投入了11億美元強力啟動它的RNAi研究項目。